首发未用药青少年抑郁障碍患者静息态脑功能磁共振研究☆

姜晓薇周千孔令韬吴枫王菲汤艳清

首发未用药青少年抑郁障碍患者静息态脑功能磁共振研究☆

姜晓薇*周千**孔令韬**吴枫**王菲**汤艳清**

目的 探讨首次发病未用药青少年抑郁障碍患者静息态脑功能的异常变化。方法 应用静息态功能磁共振局部一致性方法，对19例首发未用药青少年抑郁障碍患者和24名健康对照的静息态脑功能磁共振图像进行比较。结果 青少年抑郁障碍患者在双侧眶额叶（t=-4.379，P＜0.001）、双侧内侧前额叶（t=-4.379，P＜0.001）、右侧额下回（t=-6.057，P＜0.001）的局部一致性值高于对照组，差异有统计学意义。结论 首发未用药的青少年抑郁障碍患者在双侧眶额叶、双侧内侧前额叶、右侧额下回静息态脑功能存在异常，这些脑区的功能异常可能与青少年抑郁障碍的病理生理机制有关。

青少年 抑郁障碍 静息状态 功能磁共振 局部一致性

抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）常于青少年时期起病。青少年时期发病的MDD复发率是成人的4倍，并且与成年人相比，青少年MDD患者可能出现更严重的抑郁症状［1］，社会功能受损、生活质量下降等更明显［2］。MDD严重影响青少年心理健康和大脑功能的正常发育［3］。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）［4］是静息态功能磁共振（function magnetic resonance imaging，fMRI）最常用的分析方法之一，ReHo值可反映脑神经局部活动的同步性。研究表明，MDD患者前额叶、扣带回的ReHo值存在异常［5-6］，丘脑、小脑、枕叶、颞叶的ReHo值减低［7］，另外在小脑后叶、梭状回、海马旁回、中央后回、颞下回脑区的ReHo值存在异常［8］。目前对MDD患者的ReHo研究尚未得到较为一致的结果，并且针对青少年人群的ReHo研究较少。故本研究通过静息态fMRI采用ReHo方法探讨首发未用药青少年MDD患者的大脑功能活动，以期为研究青少年MDD的病理生理机制提供依据。

1　对象与方法

1.1研究对象 来自2009年7月至2015年4月中国医科大学附属第一医院精神医学科门诊以及沈阳市精神卫生中心住院或门诊的青少年MDD患者。入组标准：①年龄13～18岁；②小于18岁的患者需满足学龄儿童情感障碍和精神分裂症问卷（the schedule for affective disorders and schizophrenia for school-age children-present and lifetime version，K-SADS-PL）［9］关于MDD的诊断标准，年龄为18岁的患者需满足《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-IV）［10］关于MDD的诊断标准；③首次发病；④17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）评分≥7分；⑤从未应用过精神药物（包括抗抑郁药、苯二氮䓬类药物及其他镇静安眠药）治疗、电休克治疗或心理治疗；⑥右利手。排除标准：①合并K-SADS-PL或DSM-IV中其他诊断；②任何磁共振禁忌情况；③有头部外伤史或神经系统疾病史；④患重大或不稳定躯体疾病。共收集20例患者，1例因fMRI扫描时头动等因素剔除。最终19例患者入组，其中男性7例，女性12例；年龄13～18岁，平均（15.58±1.47）岁；教育年限7～12年，平均（9.68±1.42）年；HAMD-17评分7～34分，平均（19.37±8.15）分；病程0.5～36月，平均（8.77±11.01）月。

对照组为广告招募的健康青少年。入组标准：①年龄13～18岁；②无K-SADS-PL或DSM-IV诊断的精神疾病；③HAMD-17评分＜7分；④无精神疾病病史或家族史；⑤右利手。排除标准同患者组。共收集26名对照，其中2名因fMRI扫描时头动等因素而剔除。纳入24名对照，其中男9名，女15名；年龄13～18岁，平均（15.71±1.55）岁；教育年限9～12年，平均（10.39±1.75）年；HAMD-17评分0～6分，平均（1.35±1.75）分。

MDD组与对照组性别（χ2=0.002，P=0.965）、年龄（t=0.279，P=0.782）和教育年限（t=1.447，P= 0.156）差异均无统计学意义，HAMD-17评分有统计学差异（t=-9.457，P＜0.001）。

本研究经过中国医科大学伦理委员会同意。研究前详细告知所有被试本研究目的、方法及参加研究的可能风险和不适，所有被试均签署知情同意书。

1.2静息态fMRI成像 脑影像扫描在中国医科大学附属第一医院核磁共振中心进行，采用美国通用电器公司（GE）生产的3.0 T超导型磁共振扫描仪。嘱受试者在扫描过程中保持清醒、闭眼、均匀呼吸、尽量不做任何思维活动、身体不动。在静息状态下进行功能成像扫描，扫描参数：重复时间= 2000 ms；回波时间=40 ms；矩阵=64×64；视野=240 mm×240 mm；层厚=3 mm；层间隔=0 mm；每个时间点扫描35层，共200个时间点；扫描时间400 s。

1.3 fMRI数据处理

1.3.1预处理 在Matlab软件平台上，使用基于SPM8软件的静息态fMRI数据处理助手（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI，DPARSF）［11］对静息态fMRI原始数据进行预处理。主要步骤如下：将DICOM数据进行数据格式转换；去掉前10个时间点，以排除被试适应环境和机器稳定性对结果的影响，保留静息状态时间序列190个时点的数据；层间时间差异校正，以校正图像在获取时间上的差异；头动校正，如有受试者的头平移（translation）大于3 mm或旋转（rotation）大于3°，则将其数据剔除；空间标准化，把所有受试者fMRI图像标准化到蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准模板空间［11］，分辨率为3 mm×3 mm×3 mm。

1.3.2 ReHo值计算 将标准化之后的数据用静息态fMRI数据处理工具包REST 1.8［12］进行ReHo预处理和ReHo值计算：首先进行去线性漂移和滤波（0.01～0.08 Hz），减少低频漂移和高频生理性噪声；计算每名被试大脑每个体素与其相邻的27个体素时间序列的Kendall和谐系数（即ReHo值）［4］，得到每名被试的ReHo脑图；然后用每一个体素的ReHo值除以全脑平均ReHo值，将数据标准化到均值为1；最后用全宽半高（full-width half-maximum，FWHM）为6 mm×6 mm×6 mm的高斯核对图像进行平滑处理，提高图像的信噪比，使其更接近于高斯随机场模型。

1.4统计学方法 采用REST 1.8对MDD组与对照组的ReHo脑图进行独立样本t检验，在REST的AlphaSim插件中设定FWHM为6，基于体素的检验水平设为P＜0.05，模拟1000次，得到基于区域的检验水平为P＜0.05时相应的体素数为＞123（本研究采用模板为大脑模板，不包括小脑）。然后，应用REST软件提取有差异脑区内的平均ReHo值，并采用SPSS 18.0对两组ReHo值进行独立样本t检验。

2　结果

与对照组相比较，MDD组在双侧眶额叶（t=-4.379，P＜0.001）、双侧内侧前额叶（t=-4.379，P＜0.001）及右侧额下回（t=-6.057，P＜0.001）的ReHo值增高，见表1与图1。

3　讨论

表1 MDD组和对照组相比较ReHo值有统计学差异的脑区

图1 MDD组与对照组ReHo值有统计学差异的脑区 A和B分别表示一簇脑区，A包括双侧眶额叶和双侧内侧前额叶，B为右侧额下回脑区

青少年时期是大脑发育的关键时期，MDD对青少年的心理、社会功能及生活质量等均会造成严重影响。目前应用静息态fMRI技术ReHo方法对青少年MDD的研究较少，本研究采用该方法发现首发未用药的青少年MDD患者存在双侧眶额叶、双侧内侧前额叶、右侧额下回ReHo值增高，表明处于青少年时期的MDD患者前额叶脑区的神经活动局部一致性异常。本研究中青少年MDD患者均为首次发病并且尚未用药，可以排除药物及反复发作对大脑神经活动的影响。

本研究结果与既往静息态fMRI低频振幅研究［13］一致，该研究发现18～24岁的首发未用药MDD患者双侧眶额叶神经自发活动异常［13］。BECHARA等［14］在综述中推断眶额叶与情绪、面部表情识别等有关，本研究中青少年MDD患者双侧眶额叶的ReHo值增高，推测眶额叶局部活动异常可能与青少年患者的情绪及面部表情识别功能受损有关。本研究发现青少年MDD患者在静息状态下，双侧内侧前额叶的ReHo值增高。既往研究表明，首发未用药的成年MDD患者内侧前额叶ReHo值增高［15］，青少年MDD患者在执行奖赏任务时内侧前额叶会出现反应性增强［16］。综上所述，内侧前额叶活动异常可能与青少年MDD的病理生理机制有关。

右侧额下回与反应抑制有关［17］，该脑区受损可表现为不能有效而准确地完成认知任务［18］。本研究发现青少年MDD患者存在右侧额下回的神经局部活动一致性异常，提示可能与青少年MDD的反应抑制受损有关。此外，本课题组曾对18～45岁的成年MDD患者进行研究发现，患者在右侧额下回ReHo值减低［19］，与本研究发现的青少年MDD右侧额下回ReHo值增高不同，这可能与研究对象处于不同年龄段有关。不同的ReHo值变化是否反映青少年与成年MDD患者同一脑区的活动具有差异还需进一步研究。

本研究局限性在于样本例数较少，青少年MDD患者抑郁程度不同，患者病程差异较大等，这些因素可能对结果产生影响。以后的研究需要扩大样本量，并尽量减少抑郁程度、病程差异过大等因素影响，将多种影像数据分析方法相结合，对单一分析方法的结果进行验证。

虽然本研究存在一定局限性，但本研究发现首发未用药青少年患者的脑神经活动异常可能为青少年抑郁障碍患者的研究提供一定研究基础。

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（责任编辑：肖雅妮）

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.01.011
☆国家自然科学基金（编号：81271499）
*中国医科大学附属第一医院放射科脑功能研究室（沈阳110001）
**中国医科大学附属第一医院精神医学科

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2015-10-12）