静脉溶栓联合亚低温治疗对急性脑梗死患者疗效及可能作用机制的研究☆

胡晓瞿浩李世容王建怡刘蕊

静脉溶栓联合亚低温治疗对急性脑梗死患者疗效及可能作用机制的研究☆

胡晓*瞿浩*李世容*王建怡*刘蕊*

目的观察重组人组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓联合亚低温治疗急性脑梗死患者的疗效，探讨该方案治疗的可能作用机制。方法纳入60例急性脑梗死患者，随机分为3组，各20例：①对照组：rt-PA静脉溶栓；②治疗组1：静脉溶栓联合局部亚低温治疗12 h；③治疗组2：静脉溶栓联合局部亚低温治疗24 h。记录各组患者治疗前后神经功能缺损量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评分，颅内压（intracranial pressure，ICP）变化，记录溶栓后并发症，并随访患者3个月的改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）评分。收集患者溶栓前后血液样本，检测血浆中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平。结果治疗后3个月治疗组1和治疗组2 MRS评分低于对照组（P＜0.05），其中治疗组2 MRS评分低于治疗组1（P＜0.05）。治疗72 h、7 d治疗组2 ICP较对照组降低，治疗7 d治疗组2 ICP低于治疗组1（P＜0.01）。治疗组1和治疗组2治疗24 h、72 h、7 d MDA浓度较溶栓前降低（P＜0.01），SOD浓度较溶栓前增高（P＜0.05）。治疗24 h、72 h、7 d治疗组1和治疗组2 MDA浓度较对照组均降低（P＜0.05），SOD浓度高于对照组（P＜0.05）。治疗72 h、7 d治疗组2 MDA浓度低于治疗组1 （P＜0.01），治疗后7 d治疗组2 SOD浓度高于治疗组1（P＜0.05）。各组不良事件发生率及病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗可改善脑梗死患者预后，静脉溶栓联合亚低温治疗24 h效果较12 h更优，未增加不良反应发生率，其作用机制可能是通过减轻患者氧化应激反应来实现的。

脑梗死 亚低温 重组人组织型纤溶酶原激活剂 静脉溶栓 氧化应激

【Abstract】Objective To examine the effects of intravenous thrombolysis with Tissue-type plasminogen activator （rt-PA）combined with mild hypothermia therapy on patients with acute cerebral infarction and further investigate underlying mechanism for the treatment of cerebral infarction.Methods Sixty cases of cerebral infarction patients were randomly divided into three groups with 20 patients in each group：①The control group was given rt-PA intravenous thrombolysis；②The treatment group 1：intravenous thrombolytic therapy combined with local mild hypothermia treatment for 12 h；③The treatment group 2：intravenous thrombolytic therapy and local mild hypothermia in the treatment of 24 h.We collected NIHSS score before and after thrombolytic therapy，patient monitoring（ICP）changes during thrombolytic therapy，March（MRS）score and complications during follow-up after thrombolysis，The serum levels of SOD and MDA were as-sessed before and after thrombolytic therapy.Results NIHSS score was lower in both treatment group 1 and treatment group 2 than in the control group（P＜0.05）at 72 h，7 d，14 d after thrombolysis.MRS was lower in both treatment group 1 and treatment group 2 than in the control group（P＜0.05）at 3 months after thrombolytic therapy.MRS were lower in treatment group 2 than in the treatment group 1（P＜0.05）.ICP in treatment group 1 and the concentration of MDA in treatment group 2 were lower，compared with control group（P＜0.05）at 24 h，72 h and 7 d after thrombolysis.ICP was lower in treatment group 2 than treatment group 1 at 7d after thrombolysis.The concentration of SOD was higher in treatment groups than in control group（P＜0.05）at 24，72 h and 7d after thrombolysis.ICP and MDA concentration were lower in treatment group 2 than in treatment group 1（P＜0.05）at 72h and 7d after thrombolysis.The concentration of SOD was higher in treatment group 2 than in the treatment group 1 at 7 d after thrombolysis（P＜0.05）.There was no significant difference in adverse events and mortality among groups（P＞0.05）.Conclusion Rt-PA intravenous thrombolysis combined with mild hypothermia treatment can improve the prognosis of patients with cerebral infarction without increasing the incidence of adverse reactions.In addition，thrombolysis combined with mild hypothermia 24 h has better effect than with mild hypothermia 12 h.The beneficial effects may be accomplished by reducing oxidative stress reaction.

【Key words】Cerebral infarctionMild hypothermiaTissue-type plasminogen activatorIntravenous thrombolysis Oxidative stress

急性脑梗死一直是临床治疗难点。脑血管病多项防治指南均推荐发病4.5 h内用阿替普酶即重组人组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗急性脑梗死［1-2］。同时，现已证实亚低温治疗具有肯定的脑保护作用［3-4］。且脑梗死急性期应用亚低温有助于神经功能的恢复和预后的改善［5］。有研究报告，脑卒中时神经细胞损伤的基本机制之一是氧化应激［6-7］。氧化应激指体内活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的产生及抗氧化防御体系间的失衡，从而导致组织损伤的状态。ROS可以氧化细胞膜上的不饱和脂肪酸，反应的最终产物是丙二醛（malondialdehyde，MDA）。与之相反，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是生物体内重要的抗氧化酶。通过对MDA及SOD测定可间接反映机体氧化与抗氧化能力的情况［8］。因此，我们将rt-PA静脉溶栓联合局部亚低温治疗，对比不同低温持续时间（12 h及24 h），观察该方案治疗急性脑梗死的疗效，并检测其对氧化应激损伤的影响，分析可能作用机制，以期指导临床治疗。

1　对象与方法

1.1研究对象：收集2013年5月至2014年6月贵州省人民医院神经ICU行rt-PA静脉溶栓治疗的60例急性脑梗死患者，其中男31例，女29例，年龄45～79岁（60.18±10.18岁），起病至静脉溶栓时间（3.56±0.79）h。入院时神经功能缺损评分量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评分为（14.61±4.69）分。溶栓适应症及禁忌症以2007年美国成人缺血性卒中急性期处理指南及2008年欧洲协作性急性卒中研究Ⅲ制定的标准［9-10］。

1.2研究方法 60例脑梗死患者随机分为3组，每组20例：①对照组：静脉溶栓治疗；②治疗组1：静脉溶栓治疗同时给予12 h持续局部头部亚低温治疗；③治疗组2：静脉溶栓治疗同时给予24 h持续局部头部亚低温治疗。60例患者均入住神经ICU，在常规治疗基础上，应用rt-PA（商品名：爱通立，德国勃林格殷格翰国际公司生产）。亚低温治疗采用亚低温治疗仪（HKAI，型号HGT-200IV），降温帽包裹患者头部，开启降温仪，水温控制在6～12℃，使患者鼓膜温度保持在33～35℃（脑温=鼓膜温±0.5℃）。鼓膜温度测量方法：采用OMRON红外线耳式温度计测量鼓膜温度。治疗过程中密切检测生命体征及电解质情况，低温治疗结束后在室温下复温，复温方法：根据降温帽探头的监测温度调节水温，即停止亚低温治疗后使患者每4～6 h复温1℃，在12～20 h使体温恢复至36.5～37.5℃。

表1患者基本情况

1.3样本收集与检测 治疗组1、2与对照组均以开始溶栓为起点计时，分别在溶栓前、治疗后24 h、72 h、7 d抽取外周静脉血2 mL，3500 r/min离心5 min。收集血清置-80℃保存。

1.4SOD及MDA测定 采用编号双盲的方法对所有指标统一测定，SOD运用化学比色法、MDA运用硫代巴比妥酸比色法测定。试剂盒由南京建成生物工程研究所有限公司提供。按照试剂盒说明书配制各种试剂，配置及测定步骤严格按照操作规程完成。分光光度计为上海7200型，550 nm，0.5 cm光径。

1.5神经功能评分及ICP监测 分别记录溶栓前和治疗后24 h、72 h、7 d、14 d NIHSS评分及3个月后的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，MRS）评分；监测溶栓前、治疗后24 h、72 h、7 d的颅内压（intracranial pressure，ICP）。闪光视觉诱发电位无创检测ICP［11］，由相应的程序自动推算无创ICP值。

1.6疗效评估 治疗后14 d按照1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中NIHSS评分标准进行疗效评估［12］。基本治愈：NIHSS评分降低91%～100%；显著进步：降低46%～90%；有效：降低18%～45%；无效：降低17%以下。总有效率=（基本治愈+显著进步+有效）/总例数×100%。

1.7安全性评定 记录溶栓过程中及溶栓后60 d内颅内出血、颅外出血、肺部感染及病死率。颅内出血的发生及严重性根据欧洲急性卒中研究协会的标准确定［13］。将颅内出血分为症状性颅内出血和非症状性颅内出血。症状性颅内出血是指溶栓后36 h引起NIHSS评分增加大于4分或死亡的颅内出血［14］。

1.8统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行处理，3组患者各时间点各指标比较采用重复测量方差分析，并进行正态分布及方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验进行比较，计数资料用构成比表示，采用卡方检验。两两比较采用SNK-q检验，三组之间对应时间点变化采用t检验，检验水准α=0.05。

2　结果

2.1各组患者基本情况比较 将3组患者性别、年龄、溶栓前NIHSS评分，溶栓开始时间，危险因素（包括高血压、糖尿病、房颤）均无统计学差异。

2.2各组NIHSS评分及MRS评分结果比较 3组患者治疗后各时间点NIHSS评分较溶栓前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；3组患者治疗后24 h、72 h、7 d、14 d NIHSS评分与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月治疗组1、2 MRS评分低于对照组（P＜0.05），治疗组1 MRS评分低于治疗组2（P＜0.05）（表2）。

2.3监测各组ICP结果 溶栓前3组ICP比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后24 h、72 h、7 d三组ICP较溶栓前降低（P＜0.01）。治疗后72 h、7 d治疗组2 ICP较对照组降低（P＜0.01）。治疗后7 d治疗组2 ICP低于治疗组1（P＜0.01）。治疗组1各时间点与对照组比较无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.4各组临床疗效观察 治疗14 d后，观察对照组、治疗组1、治疗组2的治疗有效率为75%、80%、85%。

2.5检测各组SOD、MDA浓度结果 溶栓前3组患者SOD、MDA浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗后72 h、7 d SOD浓度较溶栓前增高，MDA浓度较溶栓前降低（P＜0.01）。治疗组1、治疗组2溶栓后24 h、72 h、7 d SOD浓度较溶栓前增高，MDA浓度较溶栓前降低（P＜0. 05）。治疗后24 h、72 h、7 d治疗组1、治疗组2SOD浓度高于对照组（P＜0.05），MDA浓度低于对照组（P＜0.05，或P＜0.01），治疗后7 d治疗组2 SOD浓度高于治疗组1（P＜0.05）。治疗后72 h、7 d治疗组2 MDA浓度低于治疗组1（P＜0.01）。（表5）

2.6各组不良事件发生率及病死率比较 死亡病例，对照组：2例；治疗组1：1例；治疗组2：1例。对照组出现症状性颅内出血1例（5%），非症状性颅内出血1例（5%），颅外出血3例（15%）（均为牙龈出血），肺部感染2例（10%）；治疗组1出现非症状性颅内出血1例（5%），颅外出血2例（10%）（牙龈出血1例，上消化道出血1例），肺部感染1例（5%）；治疗组2出现颅外出血2例（10%）（均为牙龈出血）；肺部感染2例（10%）。3组不良事件发生率及病死率差异无统汁学意义（P＞0.05）。

表2 NIHSS评分及MRS评分

表3溶栓前后ICP的比较（mmH2O）

表4溶栓前后临床疗效的比较

3　讨论

3.1 rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗的临床价值急性脑梗死的超早期静脉溶栓治疗在临床上被认为是目前最为有效的治疗方法之一［15］。特别是rt-PA静脉溶栓治疗脑梗死已成为各国指南推荐的首选。本研究以3组（60例）rt-PA静脉溶栓治疗的脑梗死患者为研究对象，实验结果提示急性脑梗死患者溶栓治疗后NIHSS评分较溶栓前明显降低，说明该治疗的可靠性，且疗效受到肯定。近年来，亚低温治疗逐步被认可是神经保护的方法，并取得了很大发展。大量脑缺血动物模型，证实亚低温可以改善大脑皮层功能，降低脑氧代谢，保护血脑屏障，调节炎症反应及神经递质过量释放，抑制钙超载，促进神经干细胞生长［16］，减少神经元凋亡、改善神经功能缺损等作用［17-18］。YENARI等［19］也发现，体温降至30～33℃时，rt-PA活性降低2%～4%。更有动物实验发现缺血早期乃至再灌注期应用亚低温能延长溶栓治疗的时间窗［20］，提示rt-PA静脉溶栓联合低温治疗可能增加溶栓的疗效。查阅大量文献，该治疗多以静脉溶栓后持续低温或亚低温12 h为观察时间点［21-22］。由于有研究发现急性脑梗死患者神经保护和临床预后与低温开始及持续时间有直接关系［23］。因此，本研究将局部亚低温时间延长至24 h，与12 h相对比。结果发现两个亚低温治疗组总治疗有效率分别为80%及85%，高于对照组（75%）。3个月后随访患者，发现亚低温治疗24 h联合静脉溶栓患者MRS评分低于对照组及亚低温治疗12 h者，提示亚低温治疗24 h可能使患者远期获益更多。进一步观察发现各组患者的不良事件发生率及死亡率无明显统计学差异，提示静脉溶栓联合亚低温治疗24 h可能是更理想的治疗方案。本项目还观察了各组不同时间点ICP的变化，有文献报道亚低温可以减轻脑细胞水肿及炎性反应，有效降低脑梗死后ICP［24］。静脉溶栓后血管再通，挽救缺血半暗带，减少坏死脑组织，可显著降低ICP。我们的结果发现两个亚低温治疗组溶栓治疗后72 h、7 d ICP均低于对照组，且在亚低温结束治疗的第7d时，持续低温治疗24 h组的ICP低于12 h组，进一步说明亚低温治疗24 h ICP降低更明显，对比溶栓后72 h、7 d两个亚低温治疗组ICP变化发现，再次说明了亚低温治疗24 h联合静脉溶栓治疗的优势。因此，研究结果说明rt-PA静脉溶栓联合亚低温治疗可行，改善了患者的远期预后，减少致残率。

表5溶栓前后SOD、MDA浓度（mmol/L）

3.2静脉溶栓联合亚低温治疗的显著疗效可能作用机制 脑梗死后的神经细胞损伤产生大量自由基使脑损伤进一步恶化［25］。研究显示，脑缺血后神经元内形成氧化应激而死亡［26］，血脑屏障通透性增高及脑水肿等病理过程也与之密切相关［27］。PLUTA RM等［28］以脑梗死大鼠模型为研究对象，发现rt-PA静脉溶栓后可通过减轻氧化反应改善缺血再灌注损伤，减少梗死面积。本研究也发现rt-PA静脉溶栓后脑梗死患者血液中SOD浓度增高，MDA浓度降低，提示静脉溶栓后脑梗死患者氧化应激减轻。实验研究已经证明亚低温对外伤性及缺血性脑损伤具有保护作用［29］，在脑缺血再灌注的早期阶段，如果实施亚低温可以防止细胞出现凋亡［30-31］。还有研究发现，脑缺血时氧自由基生成增多，而脑缺血后亚低温能明显抑制再灌流时氧自由基的生成［32］。可见，亚低温及静脉溶栓均可减轻脑梗死后氧化应激，在本研究观察其联合作用，发现溶栓后24 h、72 h、7 d亚低温联合静脉溶栓组MDA浓度较对照组降低，SOD浓度高于对照组，提示亚低温联合静脉溶栓治疗可能通过减轻脑梗死患者急性期氧化应激改善患者预后。进一步对比亚低温12 h与亚低温24 h的差异，发现持续亚低温24 h可进一步降低患者血液中MDA浓度低于，并至SOD浓度增高，提示静脉溶栓联合持续性亚低温24 h减轻氧化应激作用更佳，是使患者致残率降低，远期获益更多的可能作用机制。

总之，通过本研究我们发现，静脉溶栓联合头部局部亚低温可进一步改善患者预后，而头部局部亚低温持续24 h可能使患者致残率降低，远期获益更多，安全可行。其作用机制可能与静脉溶栓联合亚低温治疗减轻急性脑梗死患者氧化应激反应有关。

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（责任编辑：李立）

Clinical effect and possible mechanism of intravenous thrombolysis combined with mild hypothermia on acute cerebral infarction.

HU Xiao，QU Hao，LI Shirong，WANG Jianyi，LIU Rui.Department of Neurology，The People’s HospitalofGuizhouProvince，No.83 ZhongshanEast Road，NanmingDistrict，Guiyang550002，China.Tel：0851-85602855.

R743

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.01.004
☆贵州省国际科技合作计划项目（编号：黔科合外G字［2014］7019号）；贵州省科技计划（编号：黔科合LH字［2014］7018号）
*贵州省人民医院神经内科（贵阳550002）

（E-mail：lauren1103@163.com）

2015-05-19）