脑血流自动调节范围内维持脑血流恒定的因素☆

王文君高庆春陈建文郭健张伟劲傅贤李现亮

·论 著·

脑血流自动调节范围内维持脑血流恒定的因素☆

王文君*高庆春*陈建文△郭健△张伟劲*傅贤*李现亮*

目的探讨脑血流自动调节范围内稳定脑血流速度的血流动力学因素。方法利用经颅多普勒检测SD大鼠大脑中动脉的血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV），并同步记录有创动脉血压，绘制自动调节曲线，判断脑血流自动调节上、下限。计算临界关闭压（critical closing pressure，CCP）和血管面积阻力指数（resistance area product，RAP）。分析CCP、RAP与平均动脉压（mean artery blood pressure，MABP）之间的关系。结果动脉血压升高或降低过程中，正常大鼠脑血流自动调节上、下限分别为148.12±7.49 mm Hg、62.96±3.34 mm Hg。脑血流自动调节范围内，CBFV随动脉血压改变轻微（每10 mmHg MABP，升压：0.65±0.27 cm/s；降压：0.43± 0.23 cm/s），而CCP和RAP则随动脉血压明显改变（每10 mmHg MABP，升压：4.60±1.06 mmHg、0.11±0.04mmHg；降压：6.74±0.59 mmHg、0.09±0.02 mmHg）。虽然CBFV、CCP、RAP的变化都与MABP相关，但控制CBFV的变动后，CCP和RAP随MABP改变相关性更加明显，其中CCP的变化幅度以及与MABP的相关性明显大于RAP（升压：Beta=0.561、0.418；降压：Beta=0.694、0.266，P均=0.000）。结论大鼠脑血流自动调节有效范围内，脑血流的稳定主要通过CCP和RAP改变对抗动脉血压的变动而实现，尤其是CCP相应升高或降低。

脑血流 自动调节 临界关闭压 血管面积阻力指数 经颅多普勒

【Abstract】Objective To investigate the hemodynamic parameters to stabilize cerebral blood flow within limits of cerebral autoregualtion.Methods We assessed the flow velocity of middle cerebral artery using transcranial Doppler and recorded invasively the blood pressure simultaneously.We then analyzed the curves of cerebral blood flow autoregulation （CBFA）and calculated upper limit of autoregulation（ULA）and lower limit of autoregulation（LLA）.The values of critical closing pressue（CCP）and resistance area product（RAP）were calculated according to previous theory.The relationship between CCP，RAP and MABP were analyzed.Results In the process of increasing or decreasing blood pressure，ULA and LLA of normal rats were 148.12±7.49 mmHg or 62.96±3.34 mmHg，respectively.When mean artery blood pressue （MABP）changed within limits of cerebral autoregulation，the cerebral blood flow velocity changed little（increasing：0.65± 0.27 cm/s/10mmHg MABP，decreasing：0.43±0.23cm/s/10 mmHg MABP），while CCP and RAP changed significantly（increasing：4.60±1.06 mmHg/10mmHg MABP and 0.11±0.04/10 mmHg MABP，decreasing：6.74±0.59 mmHg/10 mmHg MABP and 0.09±0.02/10mmHg MABP）.After fixing change of blood flow velocity，CCP and RAP were correlated with MABP more remarkablely，although all blood flow velocity，CCP and RAP were significantly correlated with MABP. Conclusion Within limits of cerebral autoregulation，stable cerebral blood flow is mainly achieved by thechange of CCP and RAP against blood pressure changing on normal rats，especially the increasing or decreasing of CCP.

【Key Words】Cerebral blood flow Autoregulation Critical closing pressure Resistance area product Transcranial Doppler

脑血流自动调节是指动脉血压在一定范围内波动时，脑血流量维持恒定的过程。它反映了脑微动脉等阻力血管血管平滑肌的结构和功能。近来有作者提出［1］，用TCD测定大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的血流速度，结合有创或无创血压可以测定脑血管临界关闭压（critical closing pressure，CCP），CCP是脑微动脉平滑肌收缩程度的反应。血管面积阻力指数（resistance area product，RAP）则可以客观反映微动脉的循环阻力，即微动脉的直径变化情况。目前认为，脑微动脉血管紧张度［2］和微动脉直径［3］均在脑血流自动调节过程中起到作用，而两者与平均动脉压（mean artery blood pressure，MABP）之间的相互关系，以及两者在自动调节过程中起到的作用等方面尚不明确。为此，本实验通过观察正常大鼠脑血流自动调节过程中CCP、RAP与MABP间具体的定量关系，对脑血流自动调节过程中的机制做进一步探究。

1　材料与方法

1.1实验动物与分组健康雄性SD大鼠（由中山大学动物实验室提供）123只，体重250～290 g，随机将其中的69只作为升压组，其余54只作为降压组。

1.2动脉血压和脑血流信号采集3%戊巴比妥钠（40 mg/Kg）腹腔注射麻醉后。双侧股动脉插管分别连接多导生理仪（日本光电RM-6000型多导生理仪）的压力探头和用于动脉采血、放血，右侧股静脉插管用于血液回输和药物泵注。硬脑膜完整的前提下暴露左侧MCA主干，用经颅多普勒仪（德国DWL Dop-P）的16MH探头测定MCA血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）。

1.3动脉血压改变和控制方法 右侧股动脉缓慢放血于肝素化注射器中，以降低动脉血压。微泵经右侧股静脉缓慢泵入去甲肾上腺素（0.08～1.0 μg/（kg·min）以升高动脉血压。血压升降均以10～15 mmHg为一级别，逐级改变。每一级别都要在血压稳定3～5 min后，测量相关血流动力学参数的数值。

1.4数据的导出和测定选择包络线规则的趋势图进行分析，将血压波、血流速度波数据分段以ASCⅡ码形式由TCD机硬盘导出。以20个心动周期计算平均动脉压（mean artery blood pressure，MABP）和CBFV。并按照已建立的的方法［4］，确立CCP、RAP。升压组和降压组分别计算脑血流自动调节上限（upper limit of autoregulation，ULA）、脑血流自动调节下限（lower limit of autoregulation，LLA）［5-6］。

1.5统计学方法采用SPSS19.0进行统计学处理。所有数据均进行正态分析，符合正态分布者，用（x±s）表示。用相关系数表示指标间的相关性，并用逐步多元回归进行多因素分析。检验水准α=0.05。

2　结果

2.1脑血流自动调节上、下限 升压组确定脑血流自动调节上限为（148.12±7.49）mmHg，降压组确定脑血流自动调节下限为（62.96±3.34）mmHg，因此本研究观察到的脑血流自动调节范围为（62.96±3.34）～（148.12±7.49）mmHg（表1、2）。

表1升高动脉血压过程中血流动力学参数的改变（n=69）

表2降低动脉血压过程中血流动力学参数的改变（n=54）

2.2动脉血压变动过程中脑血流参数的改变 升压组和降压组，逐级升高或降低动脉血压过程中，平均动脉压每变动10 mmHg，脑血流自动调节范围内大脑中动脉血流速度随动脉血压改变的绝对值改变轻微（表1、2）。CCP则与血流速度的变化趋势相反，自动调节范围内随动脉血压改变明显（每10 mmHg MABP，升压：4.60±1.06 mmHg；降压：6.74±0.59 mmHg），超出自动调节范围后血压改变，CCP则基本保持不变。RAP在动脉血压升高和降低过程中，在自动调节范围内的变化趋势总体较小。

2.3脑血流参数与平均动脉压改变的相关性 脑血流自动调节范围内，CCP与平均动脉压呈明显正相关（r=0.967、0.969，P均＜0.001），RAP与平均动脉压相关性略低于CCP（r=0.827、0.814，P均＜0.001），虽然血流速度随动脉血压变化轻微，但CBFV与平均动脉压仍呈正相关（r=0.656、0.625，P均＜0.001），尽管二者的相关性，明显低于CCP和RAP（表3）。

2.4脑血流自动调节范围内平均动脉压改变对CCP、RAP的影响 脑血流自动调节范围内，脑血流速度与平均动脉压呈明显正相关，控制血流速度的变动后，发现CCP、RAP与平均动脉压均呈正相关，并且相关性均有统计学意义（P＜0.05），从标准化偏回归系数的大小可以发现，随平均动脉压的变化，CCP的改变程度大于RAP（升压：标准化偏回归系数=0.920、0.868；降压：标准化偏回归系数=0.987、0.836；P均=0.000）（表4）。控制血流速度变动后，以血流速度、CCP和RAP为因变量，平均动脉压为自变量，进行多元回归处理发现，升压组和降压组，CCP、RAP均与平均动脉压呈同向线性变化趋势。升压组逐步回归方程：-68.943+ 2.217CBFV+28.722RAP+1.107CCP=MABP（F= 45.932，P＜0.001）。 降 压 组 逐 步 回 归 方程：-47.792+1.787CBFV+26.080RAP+1.002CCP= MABP（F=59.337，P＜0.001）。同时，根据标准化回归系数的大小可知，升压组和降压组，逐级升高或降低动脉血压过程中，CCP的变化幅度均大于RAP（升压：Beta=0.561、0.418；降压：Beta=0.694、0.266，P均=0.000）（表5）。

3　讨论

临界关闭压理论认为［4］，在整个脑血流自动调节过程中，平滑肌的收缩、舒张，主要引起血管紧张度，即CCP的相应变化。以CCP理论为基础的血管瀑布（vascular waterfall）学说认为［7］，脑血流自动调节的有效范围内，脑血流量取决于平均动脉压和CCP之间的差值，及微血管的阻力。自动调节范围内，平均动脉压变化，CCP相应改变，有效灌注压保持不变，从而维持脑血流量恒定。当血压低于脑血流自动调节下限或高于脑血流自动调节上限后，即超过脑血流自动调节范围后，血管瀑布消失，血流动力学的规律则遵循经典理论［8］，血压改变使得血管平滑肌舒缩，经血管口径调整血管阻力，即器官的脑血流量取决于动、静脉之间的压力差和器官的总血流阻力之比。最近有研究发现，自动调节范围内脑阻力血管的口径也随着动脉血压而改变［9］，即脑血流自动调节过程中，微动脉血管紧张度或CCP和微动脉直径可能都参与了对脑血流的调控，而对于哪种调节方式占优势方面尚缺乏文献报道。

表3自动调节范围内，CBFV、CCP、RAP与MABP相关性（r值）

表4自动调节范围内CCP、RAP与MABP相关的偏相关系数

表5自动调节范围内CCP、RAP与MABP之间的回归分析

脑血流速度虽不是血流量，但在检测血管直径无明显改变时，可以反应脑血流量的变化。另外，脑内大血管的直径，在动脉血压升高或者降低过程中无明显改变，因此可用TCD监测大脑中动脉血流速度代替直接测定脑血流量［1］进行脑血流自动调节的相关研究，并且短时间内大脑中动脉的血流速度的变化与颈动脉的血流量的变化是高度相关的［10］。本研究中，尽管动脉血压升高和降低过程在不同大鼠中进行，但在脑血流自动调节范围内，大鼠大脑中动脉血流速度均改变轻微，与以往的实验观察结果类似，符合经典的脑血流自动调节规律［3］。并且，本研究测定的脑血流自动调节上限和下限，或脑血流自动调节的平均动脉压范围，（62.96±3.34）～（148.12±7.49）mmHg，与其他作者测定的结果非常类似［11］。因此提示，本研究中脑血流自动调节观察采用方法学确实可靠。

只有在脑血流自动调节范围内，脑血流的调控机制符合临界关闭压理论，超过脑血流自动调节范围后，该理论不适用。因此本研究只讨论，脑血流自动调节范围内脑血流速度、CCP、RAP与平均动脉压之间定量的关系。RAP是小动脉循环阻力和TCD监测血管管腔面积的乘积，是一无量纲指标，没有相关单位，在大脑中动脉管腔直径无变化的前提下可以客观反映小动脉的的循环阻力［12］。本研究结果显示，升高动脉血压和降低动脉压过程中，脑血流自动调节范围内，大鼠脑血流速度、CCP、RAP都与平均动脉压呈显著相关，而CCP与平均动脉压的相关性明显高于脑血流速度和RAP。控制血流速度的影响后，发现CCP、RAP与平均动脉压仍呈均显著正相关，说明RAP和CCP都参与到脑血流自动调节过程。自动调节范围内，血压波动时，RAP和CCP相应增大或减小，以保持脑血流速度恒定，并且CCP在该过程中起到的作用大于RAP。换言之，脑血流自动调节过程中，微动脉血管紧张度和血管口径改变都参与了对脑血流的调控，但在自动调节的有效范围内以微动脉血管紧张度调节有效灌注压为主。

总之，从脑血流动力学参数的相互关系中可以看出，CCP和RAP共同参与了脑血流自动调节过程，并且CCP的作用大于RAP。即在临界关闭压的理论层面可以看出，微动脉血管紧张度和微动脉直径的改变，在自动调节范围内都对脑血流稳定发挥重要作用，其中微动脉血管紧张度作用更大。

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（责任编辑：李立）

Hemodynamic factors to stabilize cerebral blood flow within limits of cerebral autoregulation.

WANG Wen-jun，GAO Qingchun，CHEN Jianwen，GUO Jian，ZHANG Weijin，FU Xian，LI Xianliang.Department of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China.Tel：020-34152282.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.01.001
☆ 广东省科学技术厅资助项目（编号：2012B031800435）；国家自然科学基金委员会资助项目（编号：81371573）
*广州市广州医科大学附属第二医院神经内科（广州 510260）
△中山大学药理实验室

（E-mail：qcgao@263.net）

2015-03-20）