von Willebrand因子和凝血因子Ⅷ水平与急性脑梗死的临床转归

陈新悦毕国荣李双赵丹丹

von Willebrand因子和凝血因子Ⅷ水平与急性脑梗死的临床转归

陈新悦*毕国荣*李双△赵丹丹*

目的 探索急性脑梗死患者血浆FVIII（factor VIII，FVIII）和VWF（von Willebrand factor，VWF）水平的升高与疾病的严重性、预后、住院期间发生感染或神经功能损伤加重等事件的关系。方法 在2014年12月至2015年3月期间就诊于中国医科大学附属盛京医院神经内科的住院患者中，筛选出急性脑梗死病例组90例，无急性脑梗死的对照组50例，测定血浆FVIII和VWF水平。按两因子水平是否升高将病例组分成4组：FVIII和VWF均不升高组（FVIII-/VWF-）、FVIII升高且VWF不升高组（FVIII↑/VWF-）、FVIII不升高且VWF升高组（FVIII-/VWF↑）和FVIII和VWF均升高组（FVIII↑/VWF↑）。比较各病例组和对照组的临床特点。结果病例组的VWF水平的中位数1521.88 U/L，明显高于对照组的中位数1281.77 U/L（P=0.023）。与FVIII-/VWF-组相比，FVIII↑/VWF↑组急性脑梗死的发病症状较重（入院NIHSS评分＞5分）（OR=3.643，95%CI：1.258～10.549，P=0.017），疾病预后较差（3个月mRS评分＞2分）（OR=7，95%CI：2.304～21.266，P=0.001），出院时mRS评分＞2分者所占比例高（OR=3.797，95%CI：1.346～10.713，P=0.012），住院期间更易发生神经功能损伤加重（OR=5.538，95%CI：1.099～27.908，P=0.038），且更易并发感染（OR=3.913，95%CI：1.115～13.729，P=0.033）。对各种混杂因素进行校正后，发现FVIII和VWF水平同时升高是急性脑梗死患者预后不良的独立预测因素（OR= 4.495，95%CI：1.012～19.957，P=0.048）。结论急性脑梗死患者很可能存在FVIII或VWF水平升高，二者水平同时升高可能对疾病的严重性及临床转归有影响，并且很可能是预后不良的独立预测因素。

脑梗死 预后 von Willebrand因子 凝血因子VIII

【Abstract】Objective The purpose of this study was to explore the effect of FVIII（factor VIII，FVIII）and VWF （von Willebrand factor，VWF）elevation on the severity，prognosis and inpatient complications such as infections and neuroworsening in patients with acute ischemic stroke.Methods Ninety patients with acute ischemic stroke and 50 patients without ischemic stroke were recruited from affiliated Shengjing hospital of China Medical University between December 2014 and March 2015.We tested FVIII and VWF levels of all the patients.Patients with acute ischemic stroke were divided into 4 groups：both FVIII and VWF within normal range（FVIII-/VWF-）；elevated FVIII，but normal VWF （FVIII↑/VWF-）；FVIII within normal range，but elevated VWF（FVIII-/VWF↑）；and elevation of both FVIII and VWF（FVIII↑/VWF↑）.Results The median of VWF was higher in the case group（1521.88 U/L）than in the control group（1281.77U/L）（P=0.023）.Compared with patients with both FVIII and VWF within normal range，patients with ele-vation of both FVIII and VWF had more severe neurological dysfunction（NIHSS at admission＞5）（OR=3.643，95%CI：1.258～10.549，P=0.017）and poorer prognosis（mRS＞2 at the point of 3 months after stroke）（OR=7，95%CI：2.304～21.266，P=0.001），higher proportion of mRS＞2 at discharge（OR=3.797，95%CI：1.346～10.713，P=0.012），and more inpatient complications such as infections（OR=3.913，95%CI：1.115～13.729，P=0.033）and neuroworsening（OR=5.538，95%CI：1.099～27.908，P=0.038）.After additional adjustment for various confounding factors，elevation of both FVIII and VWF was an independent predictor of poor prognosis in patients with acute ischemic stroke（OR=4.495，95%CI 1.012～19.957，P=0.048）.ConclusionsThe elevation of FVIII and VWF is positively associated with the severity and prognosis in patients with acute ischemic stroke，which may serve as an independent predictor of poor prognosis.

【Key Words】Stroke Prognosis von Willebrand factor Factor VIII

急性脑梗死的发病存在不同的病理机制，其临床转归受包括凝血过程在内的很多病理生理过程影响。凝血因子VIII（factor VIII，FVIII）在凝血过程中发挥关键作用，它与von Willebrand因子（von Willebrand factor，VWF）形成复合物以维持性质的稳定，二者共同介导血小板的聚集和粘附［1-2］。当血管内皮损伤或出血时，FVIII-VWF复合物被凝血酶分解，FVIII和VWF活化，VWF与内皮下胶原及血小板表面受体结合，FVIII启动凝血连锁反应，共同介导血小板发挥止血作用［3］。在病理条件下，VWF和FVIII过度表达或活化，会导致动静脉血栓的形成［4］。尽管从前我们对于VWF和FVIII与心血管疾病的关系进行了充分研究［5］，但二者与脑缺血性卒中关系的研究相对有限。近些年来，越来越多的研究发现VWF和FVIII可能对脑缺血性卒中的发生、发展及预后等方面产生影响，但其作用尚未得到明确而充分的证实。本研究的主要目的是评估急性脑梗死患者急性期血浆中的FVIII 和VWF水平，探索它们与急性脑梗死发病的严重性、预后、住院期间发生感染或神经功能损伤加重等事件的关系。

1　资料与方法

1.1 研究对象 在2014年12月至2015年3月期间就诊于中国医科大学附属盛京医院神经内科的住院患者中，筛选出140例，其中，无症状性脑梗死病史且本次入院亦无急性脑梗死的对照组50例，急性脑梗死病例组90例。本实验已取得盛京医院伦理委员会同意并签署知情同意书。病例组的纳入标准为：①病例均符合全国第四届脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准［6］，并均经头部磁共振证实；②均在症状发生后7 d内完善头部磁共振平扫、弥散加权成像（DWI）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）和磁共振动脉成像（MRA）序列，且DWI上至少有一个缺血病灶；③年龄均大于18岁且小于90岁，且发病1周内接受静脉采取血样，并在3个月内完成血浆FVIII和VWF水平的检测。④出院时完成改良Rankin量表评分（mRS），发病3个月后通过电话随访完成mRS评分。病例组的排除标准为：①发病后接受溶栓治疗的患者；②既往或入院后接受抗凝治疗或双嘧达莫抗血小板治疗的患者［7］；③有妊娠、肿瘤、血液病、严重的心、肝、肺、肾疾病或发病前患感染性疾病的患者；④24 h之内死亡及诊疗记录不完整的病例；⑤失访的患者。对照组的纳入标准为：①患者无明显主诉不适，入院原因主要为定期体检，无明确的可能影响凝血因子水平的病因，既往无症状性脑梗死，且本次入院经头部磁共振证实无急性脑梗死；②年龄均大于18岁且小于90岁，且入院1周内接受静脉采取血样，并在3个月内完成血浆FVIII和VWF水平的检测。对照组的排除标准为：①既往或入院后接受抗凝治疗或双嘧达莫抗血小板治疗的患者；②有妊娠、肿瘤、血液病、严重的心、肝、肺、肾疾病或发病前患感染性疾病的患者；③诊疗记录或临床资料不完整的病例。

1.2 FVIII和VWF血浆浓度的检测及分组 由于目前尚缺乏VWF的统一检测系统和评估标准，且其通常呈偏态分布，因此国内外普遍采用对照组VWF水平的几何平均数作为正常值的上限。根据本研究的检测结果，对照组VWF水平（偏态分布）的几何平均数为1454.68 U/L，因此将血浆VWF水平＞1454.68 U/L定义为升高，将血浆VWF水平≤1454.68 U/L定义为正常。根据既往国内外的研究，将血浆FVIII水平＞1.5 IU/mL定义为升高，将血浆FVIII水平≤1.5 IU/mL定义为正常［8］。根据以上划分标准，将病例组分成4组，分别是：①FVIII和VWF水平均不升高组（FVIII-/VWF-）；②FVIII水平不升高且VWF水平升高组（FVIII-/ VWF↑）；③FVIII水平升高且VWF水平不升高组（FVIII↑/VWF-）；④FVIII和VWF水平均升高组（FVIII↑/VWF↑）。分别统计各组的临床资料并相互比较。

1.3临床资料的收集 收集与急性脑梗死患者转归有关的临床资料。患者一般情况如性别、年龄、发病和入院时间、吸烟（每天至少吸1支，持续1年以上或戒烟＜6个月）、饮酒（每周至少饮1次）等，既往史如高血压、糖尿病、房颤等病史（既往已明确诊断或已开始服用相关药物，或本次入院确诊），生化检查包括甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、尿酸、同型半胱氨酸、超敏CRP、白细胞及血小板等。根据磁共振DWI上病灶的解剖位置和供血区域，将病例组患者的病灶形式分为单发病灶和多发病灶两种。采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评价患者神经功能损伤程度，根据患者入院时NIHSS评分，将病例组分为症状轻微组（入院时NIHSS≤5）和症状较重组（入院时NIHSS＞5）。详细记录急性脑梗死患者住院期间的病情变化，如神经功能损伤加重（入院后24至72 h内NIHSS评分升高1分或1分以上）、并发感染（包括肺部感染和尿路感染等）等。采用mRS评价患者患者预后状况，对病例组患者出院时的病情和一般状态进行评估，获取出院时mRS评分，通过电话随访获取3个月mRS评分，并分为预后不良（3个月mRS＞2）和预后良好（3个月mRS≤2）两组。

1.4统计学方法 本研究的数据分析采用SPSS 20.0统计分析软件，定量资料的正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验或Shapiro-Wilk检验，近似正态分布的定量资料用（x±s）表示，偏态分布的定量资料用中位数（M）和极限值（QR）表示，定性资料用百分比表示。近似正态分布的定量资料（经正态性检验后，本实验中年龄、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白符合正态分布）用t检验或单因素方差分析，偏态分布的定量资料用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验分析，定性资料用Pearsonχ2检验分析。用单因素Logistic回归分析分别筛选入院时NIHSS评分、出院时mRS评分、3个月mRS评分、住院期间神经功能损伤加重和并发感染等各自相关的有统计学意义的影响因素，在此基础上，再用多因素Logistic回归分析各个影响因素的独立性。检验水准α=0.05。

2　结果

2.1一般资料 将本实验中病例组与对照组的一般资料进行比较，病例组的高密度脂蛋白水平低于对照组（P=0.005），病例组的糖化血红蛋白水平高于对照组（P=0.048），病例组的超敏CRP水平高于对照组（P＜0.001），病例组中糖尿病患者比例、房颤患者比例和吸烟患者比例均高于对照组（P值分别为0.013，0.007，0.022），上述差异均具有统计学意义。这与既往的大部分研究结果相一致［9］，即高密度脂蛋白是脑血管病的保护因素，糖尿病、房颤和吸烟是脑血管病的危险因素，血管损伤及炎症反应致超敏CRP水平升高，因此超敏CRP与急性脑梗死呈正相关［10］。但与此同时，病例组的女性患者比例也高于对照组（P=0.003），虽然女性性别并不是脑血管病危险因素，且目前尚无研究明确说明性别影响VWF和FVIII的检测结果，但并不排除因性别构成比不同而影响研究结果的可能性（表1）。

2.2 VWF和FVIII水平 在构成比方面，在90名急性脑梗死患者中，34例（37.78%）FVIII和VWF水平均不升高，9例（10%）单独FVIII水平升高，12例（13.33%）单独VWF水平升高，35例（38.9%）二者水平均升高。病例组FVIII和VWF水平同时升高的患者比例（38.9%）较对照组（26%）更高，对照组FVIII和VWF均不升高的患者比例（48%）较病例组（37.8%）更高，但可能由于样本量偏小等因素，上述构成比上的差异并不具统计学意义（P= 0.476）。在平均水平方面，本研究中对照组的VWF水平呈偏态分布，其几何平均数是1454.68 U/L。病例组的VWF水平（中位数1521.88 U/L）明显高于对照组（中位数1281.77U/L），差异有统计学意义（P=0.023），说明在本实验中急性脑梗死患者血浆VWF的平均水平较对照组明显升高。病例组的FVIII水平（中位数1.47 IU/mL）高于对照组（中位数1.36 IU/mL），但其差异并不具统计学意义（P=0.426）（表1）。

表1急性脑梗死患者与对照组的一般资料比较

2.3对比分析急性脑梗死患者临床转归与VWF 和FVIII水平的关系 与其余三组相比，在FVIII 和VWF水平同时升高组中，发病症状较重者（48.6%）、住院期间神经功能损伤加重者（25.7%）、并发感染者（34.3%）、出院时mRS评分＞2分者（77.1%）及预后不良者（60%）所占的比例最高。（图1）其中，FVIII↑/VWF↑组与FVIII-/ VWF-组两组的差异均具有统计学意义（上述对比中，P值分别为0.022，0.041，0.042，0.013，0.001）病灶的单发或多发形式与血浆FVIII和VWF水平并无显著关系（P＞0.05）（表2）。

单因素Logistic回归分析显示，与FVIII-/ VWF-组相比，FVIII↑/VWF↑组急性脑梗死的发病症状较重（入院NIHSS评分＞5分）（OR=3.643， 95%CI：1.258～10.549，P=0.017），疾病预后较差（3个月mRS评分＞2分）（OR=7，95%CI：2.304～21.266，P=0.001），出院时mRS评分＞2分者所占比 例高（OR=3.797，95%CI：1.346～10.713，P= 0.012），住院期间更易发生神经功能损伤加重（OR=5.538，95%CI：1.099～27.908，P=0.038），且更易并发感染（OR=3.913，95%CI：1.115～13.729，P= 0.033）。再通过单因素Logistic回归分析，分别筛选出影响发病严重程度、3个月mRS评分、出院时mRS评分、住院期间神经功能损伤加重和并发感染的有意义的单因素，如年龄、超敏CRP、糖化血红蛋白、吸烟等，并纳入多因素Logistic回归分析。通过多因素Logistic回归分析对各种混杂因素进行校正后，发现FVIII和VWF水平均升高是预后不良的独立预测因素（OR=4.495，95%CI：1.012～19.957，P=0.048），见表3。另外，在本研究中，年龄（P= 0.022）、糖化血红蛋白（P=0.025）和入院时NIHSS评分（P=0.004）也是预后不良的独立预测因素。但是，并未发现FVIII↑/VWF↑对急性脑梗死发病严重程度、出院时的mRS评分、住院期间病情损伤加重和并发感染的影响具有独立性（P＞0.05）。

在单因素回归分析中，FVIII-/VWF↑组较FVIII-/VWF-组预后更差，出院时mRS评分＞2分者所占比例高（OR=2.25，95%CI：0.568—8.910，P= 0.248），3个月mRS＞2分者所占比例高（OR=4.667，95%CI：1.112～19.589，P=0.035）。但是，为校正混杂因素而进行多因素回归分析后，FVIII-/ VWF↑组与急性脑梗死预后间的关系并无独立性（P＞0.05）。FVIII-/VWF↑对发病严重程度（P= 0.378）、住院期间神经功能损伤加重（P=0.769）和并发感染（P=0.666）并无显著影响。此外，本实验尚未发现FVIII↑/VWF-组与急性脑梗死发病严重程度、预后、住院期间神经功能损伤加重或并发感染间存在显著关系（P＞0.05）。

表2急性脑梗死患者FVIII和VWF变化情况与临床特征的关系

表3 FVIII和VWF水平与急性脑梗死3个月预后关系的多因素回归分析

图1 FVIII和VWF水平与急性脑梗塞患者临床转归的关系 急性脑梗死患者血浆FVIII和VWF水平

3　讨论

几项规模较大的研究说明，血浆FVIII或VWF水平升高是缺血性卒中的重要危险因素［11-17］。在本研究中，急性脑梗死患者的VWF水平显著高于对照组，同HANSON E等［18］的研究结果相一致。但鉴于本研究中的血液标本均为患者发病后采集，因此只能表明急性脑梗死患者发病后FVIII或VWF水平升高，不能说明FVIII或VWF升高是造成急性脑梗死发病的危险因素。FVIII水平升高可能与急性脑梗死患者急性期炎症反应有关［11］，病例组的超敏CRP水平明显高于对照组，支持急性脑梗死急性期存在炎症反应［10］。同时，发生急性脑梗死时血管内皮损伤加重，可引起血浆VWF水平升高［19］。

近些年来，国外陆续有研究者发现VWF水平升高与缺血性卒中发病的严重性、预后不良和死亡率增加相关，FVIII水平升高可能导致神经功能损伤加重、再发血栓和预后不良。但是，目前国内关于二者与脑梗死的关系，多数是针对病因及危险因素进行的研究，二者与脑梗死预后的关系尚无相关研究，然而，这对于脑梗死的治疗和二级预防可能很重要。在MIKA等［20］的研究中，急性脑梗死患者出院时功能恢复不良组（BI＜95）较功能恢复良好组（BI≥95）的VWF活性明显升高，说明VWF水平升高可能对脑梗死预后有影响。CHIH等［8］发现，FVIII水平偏高的急性脑梗死患者住院期间更易出现神经功能损伤加重（入院后48至72 h内NIHSS评分升高1分或1分以上）。ALYANA等［21］的研究也表明FVIII和VWF水平与神经功能预后不良（出院时mRS＞2）、住院患者的并发症、神经功能损伤加重（入院24 h内NIHSS评分升高2分或2分以上）及急性脑梗死后再发血栓事件有关。

本研究结果同上述研究基本一致。本研究发现，FVIII单独升高与急性脑梗死的预后、发病严重程度、住院期间神经功能损伤加重和并发感染均无明显关系，这与CHIH等［8］的研究结果存在差异，由于本研究和CHIH等［8］的研究样本量均偏小，仅代表部分人群，尚不具有普遍性，但目前针对此问题尚无较大规模的研究，所以未来仍需更大规模的进一步研究。本实验中，VWF单独升高与急性脑梗死的预后不良相关，但与发病严重程度、住院期间神经功能损伤加重和并发感染的情况无明显关系，这进一步支持了MIKA等［20］的研究结果，说明急性脑梗死患者血浆VWF水平与疾病预后有关。相比之下，FVIII和VWF水平均升高时显著影响急性脑梗死的预后、发病严重程度、住院期间神经功能损伤加重和并发感染的情况。虽然单独FVIII水平升高与急性脑梗死的转归并无明显关系，但多因素回归分析证实FVIII和VWF水平同时升高是急性脑梗死患者预后不良的独立预测因素。本研究随访了患者发病后3个月的预后情况，补充了ALYANA等仅针对患者短期预后（出院时mRS评分）的研究结论。

FVIII和VWF水平同时升高影响患者的预后，然而，目前尚不明确其影响机制。研究者们通过逐步探索，了解到FVIII在血液循环中与VWF以非共价形式结合并维持稳定，当血管内皮损伤或出血时，FVIII-VWF复合物被凝血酶分解，FVIII和VWF活化，VWF与内皮下胶原及血小板表面受体结合，FVIII启动凝血连锁反应，共同在急性脑梗死的发病和病情进展的不同阶段中发挥作用［3-4］。尽管如此，其影响急性脑梗死预后的具体过程仍不明确，需要进一步的探索研究。鉴于FVIII和VWF与急性脑梗死临床转归的关系，在传统抗血栓治疗的基础上，相应拮抗药物的研究正在进行并已取得一定进展，未来有可能成为潜在的更有优势的抗血栓药物［22］。

本研究局限性在于：①样本量偏小，个别组别的病例数过少，且病例组与对照组性别构成比存在差异，导致可能无法准确进行统计分析或某些研究结果存在偏差，降低了普遍性和代表性，需要扩大样本量以进一步分析研究。②研究对象均来自同一所医院，且部分患者由于失访、辅助检查结果不完善、相关临床资料不完整、未能完成FVIII或VWF检测等原因而未被纳入，导致选择性偏倚。由于研究对象血型的临床资料不完整，因此未将其纳入本研究的统计资料中，但其对VWF血浆水平有一定影响［23-24］，可能会造成混杂偏倚。③病例组FVIII和VWF的检测均在患者发病后进行，且后期未进行动态检测，因此，不能对比FVIII和VWF水平在发病前后以及发病后不同阶段的变化情况。

急性脑梗死患者很可能存在FVIII或VWF水平升高，二者水平同时升高可能对疾病的严重性及临床转归有影响，并且很可能是预后不良的独立预测因素。此外，一些的研究发现FVIII或VWF水平的升高与不同病因亚型急性脑梗死的发病相关［18，20，25-28］。鉴于样本量限制，本实验未对患者的不同TOAST亚型进行分组，也未针对不同病因亚型急性脑梗死患者的预后情况进行对比，在今后的研究中有待进一步的补充。由于受到经济可行性、可靠性及可重复性的限制，至今为止，国内外尚缺乏针对VWF与急性脑梗死的关系的大规模研究，现存的相关研究也不够充分和深入，针对二者与急性脑梗死远期预后关系的研究更是少之又少，但这对于脑梗死的二级预防和患者生活质量的提高可能很重要。

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（责任编辑：李立）

von Willebrand Factor and Factor VIII are Associated with Prognosis of Acute Ischemic Stroke.

CHEN Xinyue，BI Guorong，LI Shuang，ZHAO Dandan..Department of Neurology，the Affiliated Sheng Jing Hospital of China Medical University，Shenyang 110000，China.Tel：024-96615.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.01.005
*中国医科大学附属盛京医院神经内科（沈阳 110000）△阜新市中心医院神经内科

（E-mail：bigr@sj-hospital.org）

2015-11-02）