双相情感障碍血清尿酸水平研究☆

陈红梅陈景旭陈大春周双桨张立刚王璇田成华王绍礼

双相情感障碍血清尿酸水平研究☆

陈红梅*△陈景旭△陈大春△周双桨△张立刚△王璇△田成华*王绍礼△

目的 探讨双相情感障碍患者血清尿酸（uric acid，UA）水平变化及其临床意义。 方法 纳入双相情感障碍患者126例（躁狂发作77例，抑郁发作49例）、首发精神分裂症患者69例和正常对照126名，测定其血清UA水平，并采用杨氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评定双相情感障碍患者症状。 结果 双相情感障碍组血清UA水平［（349.34±107.21）μmol/L］高于精神分裂症组［（319.71±84.48）μmol/L］和对照组［（280.94±71.90）μmol/L］，差异有统计学意义（P＜0.01）；躁狂发作患者UA水平高于抑郁发作患者［（366.45±104.01）μmol/L vs.（322.45±107.69）μmol/L］，且二者均高于对照组（P＜0.01）；双相情感障碍患者中是否使用精神科药物的亚组间UA水平无统计学差异（P＞0.05）。双相情感障碍患者血清UA水平与YMRS、HAMD分数线性相关均无统计学意义（P＞0.05）。 结论 双相情感障碍患者血清UA水平升高，血清UA水平升高可能是双相情感障碍的一个生物标记物。

双相情感障碍 躁狂发作抑郁发作 尿酸

【Abstract】Objective To investigate the serum levels of uric acid（UA）in bipolar disorder patients and their clinical significance.Methods Serum levels of UA was measured in 126 bipolar disorder patients including 77 mania patients and 49 depression patients，69 first-episode schizophrenic patients and 126 healthy controls（control group）.Bipolar disorder patients was assessed by using the Young Mania Rating Scale（YMRS）and the Hamilton Depression Scale （HAMD）.Results The serum UA levels were significantly higher in bipolar group［（349.34±107.21）μmol/L］than in schizophrenic group［（319.71±84.48）μmol/L］and in control group［（280.94±71.90）μmol/L］（P＜0.01）.There were significant differences in serum UA levels between manic episode and depressive episode［（366.45±104.01）μmol/L vs. （322.45±107.69）μmol/L］.The serum UA levels were higher in both manic episode and depressive episode groups than in control group（P＜0.01）.The serum UA levels was not significantly different between patients with and without medication （P＞0.05）.Correlation analysis indicated that the correlation of serum UA levels with YMRS scores and HAMD scores was not significant in bipolar disorder patients（P＞0.05）.Conclusions Patients with bipolar disorder has elevated serum uric acid levels which may be a biomarkers of bipolar disorder.

【Key words】Bipolar disorder Depression Uric acid Hyperuricemia

近年研究表明，嘌呤功能紊乱可能在双相情感障碍的病理生理机制中起着重要作用［1-2］，但监测中枢嘌呤代谢情况较为困难，指导临床工作的便利性有限。尿酸（uric acid，UA）是人类嘌呤代谢的唯一终产物，监测血清UA水平可间接反映嘌呤代谢情况［3］。国外研究发现，双相情感障碍躁狂发作患者血清UA水平明显升高［4-5］，而关于双相情感障碍抑郁发作患者UA水平的文献较少。国内关于双相情感障碍UA水平的报道亦较少，且已有研究的样本量小，未对双相情感障碍不同临床相加以讨论，研究结论并不一致［6-8］。本研究拟探讨双相情感障碍不同临床相（躁狂与抑郁发作）患者UA水平差异，并与精神分裂症患者和正常对照进行比较，为嘌呤代谢紊乱可能参与双相情感障碍发病机制提供进一步理论依据。

1　对象与方法

1.1研究对象 双相情感障碍组来自北京回龙观医院2013年1月至2014年12月住院的双相情感障碍患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）双相Ⅰ型障碍躁狂或抑郁发作的诊断标准；②汉族；③年龄18～60岁；④双相情感障碍躁狂发作患者杨氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）评分≥13分，双相情感障碍抑郁发作患者汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分≥17分。排除标准：①伴有其他精神疾病、神经系统疾病或心血管疾病者；②妊娠期或哺乳期妇女；③药物、酒精或物质滥用者；④4周内应用电休克治疗，或6月内应用长效类抗精神病药物治疗者；⑤目前正在服用降糖药、降脂药、降压药者；⑥正在服用可能影响尿酸水平的其他药物者。共入组患者126例，男52例，女74例；年龄19～60岁，平均（38.19±12.15）岁。

精神分裂症组来自我院同期住院精神分裂症患者。入组标准：①符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断标准；②汉族；③年龄18～60岁；④首发精神分裂症采用Lieberman等［9］的标准，即病程≤5年；⑤未用过抗精神病药或使用时间＜14 d；⑥阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60分。排除标准：同双相情感障碍组排除标准。共纳入精神分裂症患者69例，男28例，女41例；年龄24～55岁，平均（35.99±8.15）岁。

对照组来自同期我院职工及周边社区招募的健康志愿者。纳入标准：①无重大躯体疾病或遗传性疾病；②汉族；③年龄18～60岁；④没有符合DSM-Ⅳ诊断标准的任一精神病史或精神疾病家族史。排除标准：同双相情感障碍组排除标准。共纳入对照126名，男53名，女73名；年龄21～60岁，平均（38.67±11.96）岁。

本研究获北京回龙观医院伦理委员会批准，所有入组对象均签署知情同意书。

1.2研究方法 本研究为横断面研究设计。

1.2.1临床资料收集 采用自制调查问卷记录被试社会人口学资料（年龄、性别等）及双相情感障碍患者的临床特征（精神障碍家族史、精神病史、总病程、住院前用药情况、既往治疗情况及YMRS和HAMD评分等）。根据临床相将双相情感障碍患者分为躁狂发作和抑郁发作亚组。双相情感障碍患者中，本次入院前从未应用精神科药物或者停用精神科药物≥4周以上者定义为未用药组，入院前间断用药或持续用药者为用药组。研究开始前对4名研究人员进行YMRS、HAMD、PANSS量表一致性培训，对6例双相情感障碍患者和3例精神分裂症患者评估进行一致性检验，组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.8。

1.2.2血液样本采集及检测 所有被试抽血前日清淡饮食，避免摄入嘌呤含量较高食物（如火锅等）。双相情感障碍组和精神分裂症组于入院次日清晨，对照组于签署知情同意书次日清晨6：30～7：00，取空腹静脉血5 mL。分离血清，采用Beckman Coulter全自动生化分析仪（型号为AU5800）测定血清UA水平，剂量单位为μmol/L。所有样本由同一技师检测，每一样本进行双点测定（测两次），结果取其平均值。

1.3统计学方法 所有资料用EpiData 3.1录入，SPSS 19.0进行分析。UA水平符合正态性分布，双相情感障碍组、精神分裂症组与对照组间，以及各亚组与对照组间比较采用单因素方差分析，LSD法进行两两比较；患者总病程、本次病期、既往住院次数、YMRS分数、HAMD分数为非正态性分布，用中位数（下四分位数，上四分位数）［M（QL，QU）］描述，躁狂发作与抑郁发作患者间、用药与未用药亚组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。双相情感障碍患者UA水平与YMRS、HAMD分数的相关性采用Spearman相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1双相情感障碍组、精神分裂症组与对照组UA水平 三组间年龄（F=1.31，P=0.27）、性别（χ2= 0.04，P=0.98）差异均无统计学意义。三组间UA水平存在统计学差异（F=18.32，P＜0.01），两两比较，各组间UA水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1各组人口学资料、临床特征与血清UA水平［（x±s）、n（%）或M（QL，QU）］

2.2双相情感障碍躁狂发作组、抑郁发作组与对照组UA水平 三组间年龄（F=0.05，P=0.95）、性别（χ2=2.47，P=0.29）差异无统计学意义。躁狂发作组与抑郁发作组在发作总病程、本次病期、既往住院次数方面无统计学差异（P＞0.05）。三组UA水平存在组间差异（F=21.69，P＜0.01），两两比较，躁狂发作组UA水平高于抑郁发作组（P＜0.01），且二者均高于对照组（P＜0.01）。见表1。

2.3双相情感障碍用药组、未用药组与对照组UA水平 三组间年龄（F=0.09，P=0.92）、性别（χ2= 0.75，P=0.69）无统计学差异。UA水平在三组间具有统计学差异（F=19.77，P＜0.01），用药组、未用药组UA水平均高于对照组（P＜0.01），但用药组与未用药组间UA水平并无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.4躁狂发作和抑郁发作患者UA水平与症状的相关性 双相情感障碍躁狂发作患者YMRS分数22～50分，中位数36（31，39）分；其血清UA水平与YMRS评分相关性无统计学意义（r=0.09，P= 0.44）。双相情感障碍抑郁发作患者HAMD分数17～45分，中位数32（23，38）分；其血清UA水平与HAMD评分相关性亦无统计学意义（r=-0.26，P= 0.16）。

3　讨论

UA具有防止超氧化物歧化酶变性，抑制蛋白质硝基化和脂质过氧化［10］，减轻谷氨酸对多巴胺神经元的毒性，防止氧化应激损伤进一步加重等作用［11-12］。而嘌呤代谢紊乱，表现为UA水平升高或降低。CHUNG等［13］开展一项为期6年的多中心联合流行病学调查发现，双相情感障碍与高尿酸血症具有高共病性，两种疾病间可能存在相似的神经生化基础。采用别嘌呤醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂，治疗痛风和高尿酸血症药物）辅助抗躁狂的随机双盲研究发现，嘌呤系统作为情感障碍治疗的靶目标及未来新药的研究方向前景广阔［2，5］。别嘌呤醇能抑制嘌呤降解和升高腺苷水平。而腺苷，作为嘌呤核苷的一种，通过调节5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）间接参与双相情感障碍的发病过程，通过影响多巴胺功能参与抗精神病药物控制双相情感障碍躁狂症状的过程［14］。临床医生通过监测UA水平可间接了解中枢嘌呤代谢情况［3］，早期发现双相情感障碍患者高尿酸血症风险，减少心脑血管病意外，且可作为躁狂发作的初筛［15］，指导临床诊断及治疗。

UA水平受多种因素影响，如年龄、性别、药物、躯体疾病等，饮食及运动可能也有一定的影响。本研究严格限制研究对象入组条件，排除严重躯体疾病患者，限制抽血检查前一天进食情况，对是否使用精神科药物进行亚组分析，控制药物对UA水平影响。有研究证实精神分裂症患者与正常对照间UA水平存在统计学差异［16-17］，国内尚没有关于双相情感障碍与精神分裂症间UA的水平对照研究，双相情感障碍与正常对照间研究结论又不尽相同［6-8］。本研究将三组被试进行比较，发现双相情感障碍患者UA水平显著高于精神分裂症组和对照组，与国外研究结果一致［1，5］，并弥补了国外研究［1］没有正常对照的缺憾。本研究纳入精神分裂症和正常对照进行对照研究，增加研究可靠性及可扩展性。而二者比较，精神分裂症患者UA水平高于对照组，与李丁全等［18］研究结果一致，但亦有研究结果与此相反［16-17］或未发现精神分裂症与对照间UA水平存在统计学差异［19］。这些研究结果［16-19］的差异考虑与研究对象存在异质性、入组标准不同及研究样本量相对较小有关，尚需进一步研究加以验证。三组被试间UA水平差异在一定程度上证明双相情感障碍患者存在血清UA水平升高，嘌呤代谢紊乱可能是其发病机制之一。

本研究对双相情感障碍不同临床相患者进行亚组分析，躁狂发作患者UA水平高于正常对照，与国外研究结论一致［1，4-5，20-21］；抑郁发作患者UA水平也高于对照组，与Albert［1］和简炜颖等［8］的研究结论一致。但本研究发现躁狂与抑郁发作患者UA水平存在统计学差异，与Albert［1］并不一致，可能因为两项研究纳入的对象存在异质性，且均为横断面研究设计。未来需针对同一患者不同临床相UA水平变化进行随访研究，结果将更具有可比性。结合既往研究，双相情感障碍患者在缓解期血清UA水平也高于正常对照［1］，提示双相情感障碍不同临床相（躁狂相、抑郁相、缓解期）均可能存在嘌呤系统功能的紊乱，血清UA水平升高可能是双相情感障碍的一个生物标记物［1，20-21］。

本研究对用药与未用药的双相情感障碍患者分亚组进行分析，未发现二者间血清UA水平存在统计学差异，但二者均显著高于对照组。未用药患者血清UA水平升高与国外针对首发未用药双相情感障碍患者的研究结论一致［20-21］，说明UA水平升高可能是双相情感障碍的生物标记物之一。

相关分析未发现双相情感障碍躁狂发作或抑郁发作患者UA水平与YMRS分数或HAMD分数相关，说明患者UA水平与其临床症状严重程度可能无关，国外研究也有类似发现［1］。这在一定程度上也说明UA水平升高可能是双相情感障碍的素质性标记物，而非状态标记物。

本研究为横断面研究，样本量相对较小，遗传因素、吸烟、生活习惯等对UA水平有影响的因素并未完全考虑。今后研究可进一步扩大样本量，控制影响因素，进行相关基因检测等。如若能对同一患者不同临床相进行纵向比较，或对患者药物干预前后血清UA水平进行前瞻性研究，将为嘌呤代谢紊乱参与双相情感障碍发病机制提供更为可靠的临床依据，并有可能为双相情感障碍诊断和治疗开拓新的临床思路。

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（责任编辑：肖雅妮）

The study on the levels of serum uric acid in patients with bipolar disorder.

CHEN Hongmei，CHEN Jingxu，CHEN Dachun，ZHOU Shuangjiang，ZHANG Ligang，WANG Xuan，TIAN Chenghua，WANG Shaoli.Peking University The Sixth Hospital，Peking University Institute of Mental Health，Key Laboratory of Mental Health，Ministry of Health，National Clinical Research Center for Mental Disorders（Peking University Sixth Hospital），Beijing 100191，China.Tel：010-62715511.

R749.4

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.01.006
☆首都临床特色应用研究（编号：Z131107002213099）
*北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室（北京大学），国家精神心理疾病临床医学研究中心（北京大学第六医院）（北京100191）
△北京回龙观医院

（E-mail：dr_tian@126.com）

2015-10-30）