阿托伐他汀钙中间体合成研究

刘艳玲　乔向勇

摘 要：本文以2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸特戊酯通过Paal–Knorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物，分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为28h，且收率高达85%。这对阿托伐他汀钙工业化生产具有重要意义。

关键词：阿托伐他汀钙；Paal–Knorr反应；中间体；合成

Abstract：The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-（2-（4-fluorophenyl）-2-oxo-1-phenylethyl）-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-（（4R，6R）-6-（2-aminoethyl）-2，2-dimethyl-1，3-dioxan-4-yl）-3-（neopentyloxy）

propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also， the best reaction condition is made certain： if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.

Key words：Atorvastatin Calcium， Paal-Knorr reaction， Intermediate， Synthesis

7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲酰基）-5-（2-丙基）吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙（阿托伐他汀钙）可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。因此，对于该药中间体的合成具有极其重要的意义。其中较重要中间体：（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸酯，对于不同的酯在Paal–Knorr反应中收率有很大的影响（表1），并且有些成本过高或操作较难而不适于工业化生产。本文选择了一种新型酯，并以较佳催化效果的特戊酸為反应催化剂[1]，其收率较高、成本较低且操作简单，而适于工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

美国惠普Agilent公司HP1100型高效液相色谱仪。

化合物1：2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺（天方药业有限公司，99.5%，批号：110903）；化合物2：（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸特戊酯（天方药业有限公司，99.68%，批号：110909），液相所用试剂为光谱纯，其余试剂均为分析纯。

1.2 检测方法

液相色谱条件：（1）色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；（2）流动相：甲醇-0.05mol/L枸橼酸（90：10）；（3）柱温：室温；（4）流速：1.0ml/min；（5）检测波长：245nm.（6）进样量：20μL。理论塔板数在2000以上。

1.3 路线考察

在配有温度计、机械搅拌和冷凝管的四口瓶中加入280g正庚烷、90g四氢呋喃和7.15g特戊酸，搅拌条件下加入32.5g化合物1和26.6g化合物2，加热至回流进行回流脱水。每隔2h取样检测分析。结果见表1和图2。数据显示该方法可行。

1.4 工艺验证

在20升反应釜中，加入5.25kg正庚烷，1.69kg四氢呋喃和134g特戊酸，开启搅拌，加入612g化合物1和500g化合物2，加热至回流进行回流脱水，液相中控（图3），28小时后停止反应，降温至60℃左右时，加入1.9kg甲苯搅拌10分钟，再加入4.7kg甲苯搅拌10分钟，反应液依次用9.1kg 0.5M氢氧化钠水溶液、9.1kg 0.5M盐酸水溶液和9.1kg饱和食盐水水洗，有机相过滤并减压浓缩至干，用1.19kg无水乙醇和0.98kg正己烷重结晶，得浅黄色固体，抽滤，用1.05kg正己烷打浆过滤得白色固体，60℃鼓风干燥至恒重，得666g产品（收率85%，HPLC：99.52%）。

2 结果与讨论

路线考察中，能明显看出：随反应时间的延长产品含量不断升高，反应28h后，含量变化较稳定。这表明最佳反应时间为28h，且产品不会随着反应时间的延长而变坏。在工艺验证中，所有的现象和收率都能与方法学考察吻合，说明该工艺稳定而适合于工业化生产。

3 结论

本文对阿托伐他汀钙重要中间体设计了一条新的合成路线，通过路线考察与工艺验证，结果显示：该工艺的最佳反应时间为28h，收率稳定（85%），且反应28h后，再延长反应时间对反应基本无影响。因此该工艺适合于工业化生产。这对阿托伐他汀钙的生产具有重大意义。

参考文献

[1] 王正林，应俊，林圣超，等. 阿托伐他汀钙的合成研究进展[J] 中国现代应用药学， 201128（5）：423-428.

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