两种不同剂型腺苷蛋氨酸治疗急性淤胆型肝炎临床观察

魏博　王俊学



两种不同剂型腺苷蛋氨酸治疗急性淤胆型肝炎临床观察

魏博王俊学

200003上海第二军医大学附属长征医院感染科

【摘要】目的观察原研药和国产药腺苷蛋氨酸在治疗急性淤胆型肝炎的疗效及不良反应。方法：69例急性淤胆型肝炎患者随机分成2组，原研药腺苷蛋氨酸治疗组(A组)、国产药腺苷蛋氨酸治疗组(B组)，分别观察治疗2周以及4周后的疗效以及不良反应。结果在治疗2周结束时，A组较B组直接胆红素(DBiL)下降显著(P<0.05)；治疗第4周结束时，在血清总胆红素(TBil)和DBil以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)等指标方面，A组较B组下降明显(P<0.05)，在不良反应上两组差异无统计学。结论在治疗急性淤胆型肝炎方面，原研药腺苷蛋氨酸疗效优于国产药腺苷蛋氨酸，不良反应方面二者差异无统计学意义。

【关键词】胆汁淤积；腺苷蛋氨酸；疗效；不良反应

腺苷蛋氨酸作为治疗肝内胆汁淤积的指南推荐药物，已广泛用于临床。本研究对两种不同剂型的腺苷蛋氨酸在治疗急性淤胆型肝炎的疗效以及不良反应方面进行观察，现将结果报道如下。

资料和方法

一、一般资料

上海长征医院感染科2015年6月至2016年2月收治的69例急性淤胆型肝炎纳入研究。

入选标准：(1)符合2000 年西安会议修订的黄疸型肝炎诊断标准以及2015年中华医学会肝病学分会胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识中的对于肝内胆汁淤积症的相关诊断标准[1,2]；(2)年龄≥18岁；(3)愿意参加本研究。排除标准：(1)合并肝、肾等严重并发症；(2)严重的心血管疾病，肾脏疾病影响药物代谢；(3)孕产妇、肿瘤等特殊患者(4)肝功能衰竭患者(5)肝内胆管以及胆道梗阻患者。剔除标准：(1)资料不全无法完成评价工作；(2)干预过程中有严重不良反应终止治疗；(3)患者研究过程中不能或不愿继续配合。

69例患者中，HAV感染 3例，HBV感染22例，HEV感染7例，其它原因急性淤胆型肝炎37例。A组患者共40例，男性28例，女性12例，年龄(42.24±20.32)岁； B组患者共29例，男性19例，女性10例，年龄(47.53±28.86)岁。两组患者在年龄、性别、总胆红素、转氨酶、疾病构成及症状评分上差异无统计学意义。

二、方法

在常规对症治疗基础上，A组使用原研药腺苷蛋氨酸治疗，B组使用国产药腺苷蛋氨酸治疗，用药方法均为2000 mg入生理盐水100 mL，静脉滴注，1/d，疗程共4周。

(一)观察指标

1. 临床症状观察每天腹胀、乏力、纳食、皮肤瘙痒等症状变化。并参照2012 年国家中医药管理局医政司《24个专业104个病种中医诊疗方案》症状体征自制量表评分，主要包括腹胀、纳差、疲倦乏力以及皮肤瘙痒等症状，并根据其不同的表现程度，分别予以0/1/2/3赋值，最终纳入统计。

2. 生化指标定期检测患者血清TBil、DBil、间接胆红素(IBil)、ALT、AST、γ-GT等指标。

3. 不良反应观察患者用药期间药物相关不良反应发生情况。

4. 住院费用比较

(二)疗效评价标准

(1)显效：用药后2周，患者的纳差、腹胀、肝区疼痛明显减轻、黄染明显消退，血清TBil、DBil、ALT、AST、γ-GT等下降均大于60%。(2)有效：用药后2周，患者的纳差、腹胀、肝区疼痛减轻，黄染有所改善，TBil、DBil、ALT、AST、γ-GT等下降均大于40%。(3)无效：用药后2周，患者纳差、腹胀、肝区疼痛、黄染无明显改善，TBil、DBil、ALT、AST、γ-GT等下降均小于40%[3]。计算总有效率(总有效率=治疗显效+有效例数/每组总例数×100%)。

(三)统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计分析。数据比较采用t检验，非正态分布采用秩和检验。

结果

一、两组治疗后临床症状比较

通过两组治疗前后主要症状评分差值得分比较，结果显示，A、B组腹胀、纳差症状改变比较差异无统计学意义；B组在乏力、皮肤瘙痒等症状得分与A组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

二、两组治疗后的血清生化指标比较(见表1，表2)

三、两组治疗后综合疗效比较

研究结果表明：A组40例患者中显效25例，有效12例，无效3例，总有效率92.5%；B组29例患者中显效14例，有效6例，无效9例，总有效率68.97%。两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=6.515，P<0.05)。

表1　两组治疗2周前后血清胆红素指标比较(±s)

表2　两组治疗4周前后血清生化指标比较(±s)

注：*与对照组治疗后比较，P<0.05

四、不良反应情况

治疗中，A组和B组均出现不同程度药物不良反应，如消化道症状(恶心、上腹部不适等)、静脉炎、全身不适等，无严重不良反应发生。两组间消化道症状、全身不适比较差异无统计学意义。由于轻微静脉注射刺激没有列入日常诊治记录，因而无法衡量注射刺激的差异。

五、住院费用比较

统计两组患者住院期间的总支出，A组(12643.6元)略低于B组(13879.7元)。

讨论

肝内胆汁淤积常见于病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝病等[1]。腺苷蛋氨酸是一种用于治疗肝内胆汁淤积的药物，其活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸，是存在于人体中的生理分子，参与体内一系列重要生化反应，在人体组织代谢中发挥重要作用[4,5]。

腺苷蛋氨酸通过转甲基作用，参与磷脂的生物合成、增加膜的极化性、稳定位于膜上各种酶的功能，对胆汁合成等重要代谢功能起关键调节作用，可防止肝窦血流中摄取胆盐减少，并促进胆汁流动，因而可用于治疗和预防肝内胆汁淤积[6]；其次转硫基作用，其代谢产物谷胱甘肽和牛黄酸对肝脏的解毒功能具有重要意义，可减少毒性作用的胆汁酸在肝细胞内聚集，从而对肝内胆汁淤积治疗和预防作用[7]；另外，腺苷酸的转丙氨基作用，还可促进肝细胞再生和修复[8]。腺苷蛋氨酸目前已成为胆汁淤积型肝病非常重要的治疗药物，对酒精性肝病、急慢性肝炎、肝硬化以及PBC引起的肝内胆汁淤积有着明确疗效[9]。

本研究结果表明：(1)原研药腺苷蛋氨酸及国产药腺苷蛋氨酸均可有效降低胆汁型肝炎患者血清胆红素，改善患者症状；(2)治疗2周时，在DBil下降方面，原研药优于国产药；治疗4周或未满4周即好转出院患者，在血清TBil和DBil以及ALT等指标方面，原研药疗效优于国产药。在IBil指标方面，两组疗效差异无统计学意义；总有效率原研药(92.5%)显著优于国产药(68.97%)；(3)目前缺乏完整治疗后患者整体改善情况的数据；(4)针对药品经济学，研究在急性淤胆型肝炎患者住院期间总的经济支出，使用原研药患者支出低于使用国产药患者，但对于患者出院后治疗所产生的费用目前尚未进行相关的数据。(5)两种药物在使用过程中均出现类似的不良反应，未出现严重不良反应，差异无明显统计学意义。

目前国内市场上腺苷蛋氨酸分为原研药和国产药两种，其主要有效成分相同，但溶剂不同，原研药腺苷蛋氨酸溶剂为L-赖氨酸，而国产药腺苷蛋氨酸溶剂为盐酸赖氨酸。分析二者疗效差异，存在以下几种可能：(1)药物使用的溶剂不同，原研药腺苷蛋氨酸和国产药腺苷蛋氨酸主要有效成分均为{(±)-5'-(R)-3-氨基-3-羧丙基甲磺基}-5'-脱氧腺苷1，4-丁烷二磺酸盐，二者唯一不同是原研药采用L-赖氨酸、氢氧化钠和注射用水作为溶剂，而国产药腺苷蛋氨酸的溶剂为盐酸赖氨酸、氢氧化钠和注射用水。L-赖氨酸是组成蛋白质必需的八大氨基酸中最重要的一种是人和动物体内不能自身合成,必须由体外供给的第一缺乏和限制性氨基酸，在人和动物的生长过程及新陈代谢中起着无可替代的作用。国内外赖氨酸的生产均以盐酸赖氨酸和醋酸赖氨酸等赖氨酸的盐类为主，很少有生产L-赖氨酸纯品(即赖氨酸碱)的厂家,而该产品在动物和人体内的吸收均以赖氨酸碱的形式进行由于赖氨酸盐中含有大量氯离子、醋酸根离子以及PH值等影响，以致在体内无法大量吸收,甚至会给人体带来毒害[9]；(2)本研究单位为上海三级甲等医院，所收治的患者以外地患者为多，多数外地患者在疾病早期已经过一定程度的治疗，所以可能会对研究结果产生影响；(3)患者的症状均为主观感受，而本研究中已尽量客观地让患者描述自己的症状，通过量表进行分析，但由于入组患者相对较少，可能对结果产生偏移。

参考文献

[ 1 ]中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会，胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识( 2015)．临床肝胆病杂志， 2015， 31：1989-1999.

[ 2 ]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会．病毒性肝炎防治方案．中华肝脏病杂志，2000，8：324-329.

[ 3 ]李树良，杨本寿，姜国银，等．茵栀黄、还原谷胱甘肽治疗急性黄疸性肝炎对照观察．实用中医内科杂志，2012，26：33-34，36.

[ 4 ]季新明．腺苷蛋氨酸用于治疗脂肪肝58例临床分析．第四军医大学学报，2009，30：404.

[ 5 ]吴萍，武侠，张葆，等．不同剂量丁二磺腺苷蛋氨酸治疗慢性肝内胆汁淤积的疗效观察．中国医药杂志，2011，6： 402-403.

[ 6 ]颜玉，郑强，鲍秀琦，等．腺苷蛋氨酸治疗慢性肝病伴胆汁淤积的临床观察．黑龙江医药科学，2009，32：26-27.

[ 7 ]谢雯，赵红，成军．S-腺苷蛋氨酸临床研究进展．世界华人消化杂志，2010，18：3553-3558.

[ 8 ]王建军，赵平．S-腺苷蛋氨酸临床应用研究进展．中国肝脏病杂志(电子版)，2011，3：57-60.

[ 9 ]姚光弼．临床肝脏病学(第二版)．上海：上海科学技术出版社，2011：331.

[10]江立新． L-赖氨酸的结晶研究．天津：天津大学， 2009.

(本文编辑：易玲)

通信作者：王俊学，Email：wjx@medinfect.com

(收稿日期：2016-06-01)