体外高频热疗联合化疗治疗晚期胰腺癌的随机对照临床研究

王婧　赵磊　李卉惠　车娟娟　庞歆桥　吴军　马妮娜



·论著·

体外高频热疗联合化疗治疗晚期胰腺癌的随机对照临床研究

王婧赵磊李卉惠车娟娟庞歆桥吴军马妮娜

100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科

【摘要】目的评价体外高频热疗联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效和不良反应。方法收集首都医科大学附属北京友谊医院收治的经病理学确诊的75例晚期胰腺导管腺癌患者，按照1∶1比例生成随机分配序列分为化疗组和化疗+热疗(联合治疗)组，治疗4个周期后评价疗效。结果治疗4个周期后化疗组完全缓解0例，部分缓解10例，稳定10例，进展17例，客观缓解率27.0%，疾病控制率54.1%；联合治疗组分别为0、18、15、5例及47.4%、86.8%。两组间疾病控制率差异有统计学意义(P=0.002)，而客观缓解率差异无统计学意义(P=0.069)。联合治疗组的疼痛缓解率、体能改善有效率分别为92.1%及84.2%，显著高于化疗组的21.6%及27.0%，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。联合治疗组的中位生存时间及1年生存率分别为8.8个月和31.6%(12/38)；化疗组分别为7.9个月和27.0%(10/37)，两组间差异无统计学意义。两组患者不良反应轻微，发生率无统计学意义，两组均无Ⅲ度及以上消化道反应，未出现Ⅳ度骨髓抑制。结论体外高频热疗联合化疗治疗晚期胰腺癌的疾病控制率、症状改善率显著高于化疗组，不良反应轻微，患者耐受性好，值得临床推广应用。

【关键词】胰腺肿瘤；热疗；药物疗法，联合

Fund program:National Natural Science Foundation(81000187); Youth Special Found of Beijing Hospital Authonty(QML20150107); Traditional Chinese Medicine Science and Technology Development Fund of Beijing(QN2015-8); Research Foundation of Beijing Friendship Hospital (yyqdkt2014-10); Clinical Research Foundation of Capital Medical University (14JL31); Capital Health Research and Development Special Fund(2016-4-1112)

胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速、预后很差的消化道恶性肿瘤[1]，85%的患者就诊时已属晚期，手术切除率仅10%～15%，5年生存率不到5%[2-3]。在我国，胰腺癌是消化道恶性肿瘤的三大死亡原因之一，死亡率已由第5位升至第4位。目前化疗仍是胰腺癌辅助治疗的重要手段之一。吉西他滨是胰腺癌的一线化疗药物,可明显改善患者症状、延长患者中位生存期并使患者获益，各种以该药为基础的联合治疗方案以及基因治疗[4-6]等正被广泛开发。热疗是近几年兴起的一种肿瘤治疗方法，利用微波偶极子透镜天线的工作原理，能在较短的时间内将体温升至有效治疗温度，起到杀伤肿瘤细胞的作用。本研究对75例晚期胰腺癌患者进行体外高频热疗联合吉西他滨化疗的随机分组对照治疗，取得较为满意的临床疗效和安全性，现总结报道如下。

材料和方法

一、研究对象

收集2010年4月至2015年11月间首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科收治的胰腺癌患者。入选标准：(1)患者无手术指征并经活检病理证实为胰腺癌；(2)有一个或一个以上可测量病灶；(3)KPS评分>60分；(4)血液及心、肾功能检查均正常,凝血功能正常,ALT在正常上限的1.5倍以内；(5)无化疗禁忌，预计生存期>3个月。排除标准：(1)有活动性出血或新发血栓性疾病、正在服用抗凝药物有出血倾向病史者；(2)活动性感染者；(3)主要脏器外科手术后未满6周；(4)有心脑血管疾病尚未稳定者；(5)肝功能异常(总胆红素>正常值的1.5倍、ALT/AST>正常值2.5倍)、肾功能异常(血清肌酐>正常值1.5倍)、血常规异常(中性粒细胞绝对值<1.5×109/L，血小板<80×109/L，血红蛋白<90 g/L)的患者；(6)不能取得知情同意的患者。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

以α=0.05，β=0.10，根据胰腺癌患者的总体生存率(OS)、无进展生存率(PFS)，用PASS软件计算样本量，单组样本量至少37例，本项研究至少入组74例患者，实际入组75例患者。采用SAS 8.1 PROCPLAN 程序按照1∶1比例生成随机分配序列，75例患者被随机分成两组：吉西他滨化疗(化疗)组；热疗+吉西他滨化疗(联合治疗)组。

二、治疗方案

化疗组：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，第 1、8、15天给药。28 d为1个周期，4～6个周期。

联合治疗组：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，第 1、8、15天给药，给药2 h后辅以上腹部体外热疗。射频肿瘤热疗机HY7000为南京恒埔伟业科技股份有限公司产品，工作频率40.68 MHz，射频输出功率100～1 500 W；辐射器最大间距50 cm，最小间距19 cm。热疗温度设定为(45±2)℃，每次治疗时间60 min。热疗部位为上腹部，核心位置为胰腺原发病灶。共治疗4个周期。

所有患者均接受相应的姑息治疗，如必要的营养支持、止痛治疗、心理治疗等。

三、疗效评价

1．疗效反应：按照实体瘤疗效反应的RECIST评价标准[7-8](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)评价客观疗效：(1)完全缓解(complete re-sponse，CR)：所有靶病灶均消失，全部肿大淋巴结( 包括靶结节和非靶结节) 短直径必须减少至<10 mm；(2)部分缓解( partial response，PR) ：靶病灶的最大直径总和比基线水平减少至少30%；(3)疾病进展(pro-gressive disease，PD)：以整个研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参考，直径和相对增加至少20%，或出现新病灶，此外必须满足直径之和的绝对值增加至少5 mm；(4)稳定(stable disease，SD)：靶病灶减小的程度没达PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。均需维持4周以上。客观缓解率(objective response rate，ORR)是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例(主要针对实体瘤而言)，它包含了CR和PR的病例。疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR+PR+SD患者的比例。

2．症状改善情况：(1)疼痛。利用视觉模拟评分法(VAS)评价疼痛程度。疼痛完全缓解为VAS 0分；部分缓解为疼痛程度下降2分及2分以上(除VAS评分为0者)或镇痛药物用量减少；无效为疼痛未缓解或疼痛程度仅下降1分、疼痛程度增加、镇痛药物用量增加。痊愈率=疼痛完全缓解例数/治疗总例数；有效率=(疼痛完全缓解例数+疼痛减轻例数)/治疗总例数。(2)体能改善情况：通过KPS评分评定。体能改善为KPS较治疗前提高20以上；体能下降为KPS较治疗前降低20以上；稳定为KPS治疗前后无明显变化，介于改善及下降之间。

3．生存时间：对入组患者进行随访，统计生存时间。

四、不良反应

不良反应按照WHO抗癌药物毒性进行判定，分为5级。Ⅰ级：轻度不良反应；Ⅱ级：中度不良反应；Ⅲ级：严重不良反应；Ⅳ级：威胁生命的或丧失能力的不良反应；Ⅴ级：与不良反应相关的死亡。

五、统计学处理

结果

一、一般资料

根据入选标准和排除标准，筛选出75例晚期胰腺导管细胞癌患者，其中男性40例，女性35例，年龄41～76岁，平均56岁。化疗组37例，其中男性18例，女性19例，中位年龄55(42～75)岁；联合治疗组38例，其中男性22例，女性16例，中位年龄53(43～76)岁。临床表现为黄疽45例次，上腹部疼痛70例次，腰背部疼痛62例次，食欲减退74例次，消瘦71例次，乏力42例次，腹泻42例次，发热21例次；胰头癌46例，胰体部癌10例，胰尾部癌19例；肝转移29例，肺转移12例，骨转移24例；并发腹水34例。两组间具有可比性。

二、近期客观疗效

治疗4个周期后化疗组CR 0 例，PR 10例，SD 10例，PD 17例，ORR 27.0%，DCR 54.1%；联合治疗组CR 0例，PR 18例，SD 15例，PD 5例，ORR 47.4%，DCR 86.8%(图1)。两组间DCR差异有统计学意义(χ2=9.723，P=0.002)，而ORR差异无统计学意义(χ2=3.316，P=0.069)。

图1　联合治疗组治疗前(1A、1B)和治疗后(1C、1D)的影像学征象

三、症状改善情况(表1)

联合治疗组患者治疗后疼痛及体能情况较化疗组明显改善，总有效率的差异有统计学意义(χ2值分别为53.140、37.018，P值均<0.05)。

表1　化疗组和联合治疗组患者治疗后的症状改善情况

注：两组比较，aP<0.05

四、生存时间(图2)

所有入组患者接受规律随访4～17个月，随访截止日为2015年11月30日，随访率100%。化疗组和联合治疗组患者的中位生存时间分别为7.9个月及8.8个月，两组间的差异无统计学意义。总的患者1年生存率为29.3%(22/75) ，化疗组和联合治疗组1年生存率分别为27.0%(10/37)和31.6%(12/38) ，两组间差异无统计学意义。

图2　化疗组和联合治疗组患者的生存曲线

五、不良反应

75例患者均能耐受至少4个周期的化疗或者化疗+热疗，无因不良反应而退出治疗。常见的不良反应为与化疗药物相关的胃肠道反应及骨髓抑制。化疗组Ⅰ～Ⅱ度的消化道反应发生率为16.2%(6/37)，联合治疗组为15.8%(6/38)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组均无Ⅲ度及以上消化道反应。给予地塞米松、昂丹司琼、甲氧氯普胺加强止吐对症治疗后症状缓解。骨髓抑制主要表现为贫血、白细胞减少及血小板下降。化疗组患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度骨髓抑制率分别为48.6%(18/37)、27.0%(10/37)、2.7%(1/37)，联合治疗组分别为42.1%(16/38)、31.6%(12/38)、5.3%(2/38)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，两组均未出现 Ⅳ度骨髓抑制。此外，联合治疗组患者出现Ⅰ、Ⅱ度浅烫伤各1例，1例腹部肥胖患者出现脂肪结块，经暂缓热疗3 d后烫伤恢复。

讨论

根据最新版NCCN指南推荐，胰腺癌的一线化疗方案为吉西他滨单药方案[9](吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，每周1次，共3周，每28 d为1个周期)，该方案在一定程度上改善了患者的预后，延长了生存期，但其疗效尚不能尽如人意。

热疗[10-11]是近些年发展起来的一种肿瘤治疗方法，即采用微波加热，在计算机控制下使肿瘤区域温度高于正常温度5～10℃，从而使肿瘤细胞造成热损伤，使其生长受阻甚至死亡的一种治疗方式，既可独立应用于治疗，也可在综合治疗中发挥增敏作用。当局部聚热把肿瘤邻近正常组织加热至43℃时，正常细胞因血液循环好，将大量的热能带走，而不会损伤，但肿瘤内部血循环差，散热困难，热量积聚，达到48～53℃，从而杀死肿瘤细胞。其作用机制为：(1)热疗所产生的高温能够抑制肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制肿瘤增殖，杀死肿瘤细胞；(2)高温促使细胞膜流动性和通透性增加，促进化疗药物的渗透和吸收；(3)高温还可以使肿瘤细胞的pH值降低，从而增强某些化疗药物在低pH值环境下的活性；(4)高温可以诱发肿瘤细胞急性凋亡，消减肿瘤干细胞[12]。目前已证实很多化疗药物可以与热疗联合应用，在体内产生协同作用，常见的药物有5-氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、亚硝基脲类及博来霉素等。

本研究将吉西他滨化疗与体外高频热疗联合应用于治疗胰腺癌，结果显示，联合治疗组的DCR显著高于单纯化疗组，但并未转化成肿瘤缓解率和延长患者生存时间的优势，这与胰腺对化疗药物不敏感相关。热疗在一定程度上增加化疗药物的渗透力，抑制瘤细胞增殖，但对于耐药性肿瘤的疗效仍受较大限制。晚期胰腺癌是一种逐渐衰竭的疾病，大部分患者存在疼痛、消瘦、厌食、乏力等症状，因此，改善症状的姑息治疗尤为重要，提高患者的生活质量是治疗的主要目的之一。从临床症状的改善上看，联合治疗组症状改善明显优于单纯化疗组，疼痛情况有明显改善，镇痛药物剂量减少，体能也有明显改善，显著提高了患者的生活质量，具有临床应用价值。在治疗相关的不良反应方面，二者均出现骨髓抑制与消化道反应，主要与化疗药物相关，给予对症处理后好转，没有患者因不良反应而中断治疗。但联合治疗组中有2例患者分别出现Ⅰ、Ⅱ度烫伤和脂肪结块，均与患者皮肤敏感程度和热疗机的温度控制有关，患者均完成治疗周期。

综上所述，采用吉西他滨化疗联合体外高频热疗治疗胰腺癌具有良好疗效，能够在一定程度上提高疾病控制率，对于疼痛等症状的缓解更具有独特优势，未增加明显的不良反应，因此，化疗+热疗对提高晚期胰腺癌患者生活质量，取得生存获益，是一种安全有效的治疗手段，具有推广应用价值。

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(本文编辑：屠振兴)

In vitro hyperthermia in combination with chemotherapy for patients with advanced pancreatic carcinoma: a randomized controlled clinical trial

WangJing,ZhaoLei,LiHuihui,CheJuanjuan,PangXinqiao,WuJun,MaNina.

DepartmentofOncology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the curative efficacy and adverse events of in vitro hyperthermia in combination with chemotherapy for treating patients with advanced pancreatic carcinoma. MethodsSeventy-five patients with advanced pancreatic carcinoma by pathologic diagnosis admitted in Beijing Friendship Hospital were enrolled and randomly divided into Group Combination (hyperthermia and chemotherapy) and Group Chemotherapy at the ratio of 1∶1. All the patients were treated for 4 cycles and the clinical efficacy were evaluated. ResultsAfter being treated for 4 cycles, the number of the patients in Group Chemotherapy who had complete response(CR), partial response(PR), stable disease(SD), progressive disease(PD) was 0, 10, 10 and 17, the objective response rate(ORR) was 27.0%, and the disease control rates(DCR) was 54.1%, which in Group Combination was 0, 18, 15 and 5, and 47.4% and 86.8%, respectively. DCR between the two groups was statistically significantly different (P=0.002), but there was no statistical significance on DCR(P=0.069). In Group Combination, the pain relief rate and physical fitness improvement rate was 92.1% and 84.2%, which were significantly higher than 21.6% and 27.0% in Group Chemotherapy, which had statistical significance (both P<0.05). The median survival time and 1-year survival rate in Group Combination was 8.8 months and 31.6%(12/38), which in Group Chemotherapy was 17.86 months and 27.0%(10/37), and there was no statistically significant difference between the two groups. The adverse events in two groups were mild, and no digestive tract reaction with III and IV degree and bone marrow suppression with IV degree were observed. ConclusionsDCR and symptom improvement rate in Group Combination were higher than those in Group Chemotherapy, while the adverse events were mild, and patients could tolerate. This combination therapy was worthy of clinical application.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Drug therapy, combination;Hyperthermia

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.002

通信作者：马妮娜，Email: manina1970@sina.com

基金项目：国家自然科学青年基金(81000187)；北京市医院管理局“青苗”计划专项经费(QML20150107)；北京市中医药科技发展资金项目(QN2015-08)；首都医科大学附属北京友谊医院院启动基金(yyqdkt2014-10)；首都医科大学基础-临床合作课题(14JL31)；首都卫生发展科研专项基金(2016-4-1112)

Corresponding author:Ma Nina, Email: manina1970@sina.com

(收稿日期：2015-11-09)