射频消融治疗胰腺癌的荟萃分析

陈炜　林金灿　栗华



·短篇论著·

射频消融治疗胰腺癌的荟萃分析

陈炜林金灿栗华

350108福州，福建中医药大学研究生院(陈炜)；厦门大学附属第一医院(林金灿、栗华)

随着科学技术的发展，射频、微波、光动力等微创治疗以及生物靶向和免疫治疗在肿瘤治疗中日渐成熟。射频消融(radiofrequency ablation，RFA)是在CT和超声的引导下将电极针插入靶组织，通过射频发生器发出射频波，导致病灶组织局部高温变性、凝固坏死。目前关于射频消融术在胰腺癌应用的研究较多[1-3]，但术后疗效仍有异议。为进一步明确RFA治疗胰腺癌的疗效，本文对此进行荟萃分析。

一、资料与方法

1．文献检索： 采用“pancreatic carcinoma”、“pancreatic cancer”、“pancreatic neoplasms”和“radiofrequency”等主题词检索Cochrane Library、PubMed和Embase三大外文数据库，检索截止日为2015年11月20日，并查阅部分文献全文。

2．纳入及排除标准：纳入标准为(1)临床明确诊断或病理诊断为胰腺癌；(2)为Ⅲ期、Ⅳ期、不可切除、进展期或晚期胰腺癌；(3)以射频消融为主要治疗方法；(4)有详细描述的临床特征以及相关临床数据。排除标准为(1)包含有胰腺其他良性肿瘤的文献；(2)射频疗法未涉及到胰腺癌；(3)胰腺癌治疗未涉及射频消融；(4)病例数少于15个；(5)综述性文献；(6)动物实验或其他非临床研究；(7)无全文的摘要，未提供详述的临床特征或所需的临床数据，无法进行质量评价等文献。

3．文献筛选及质量评价：两名研究者采用盲法独立阅读文献，并严格遵照既定的纳入和排除标准进行筛选。当文献存在争议时，由第三名研究者或共同研讨决定。所有文献采用纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行文献质量评价。该量表包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价3大块内容，共8个给分条目9个给分点，满分为9分。

4．文献资料提取：设计文献资料提取量表，内容包括文献第一作者、患者的年龄和性别分布、纳入研究的病例数、对照组的干预方法、术后并发症、生存期等。

二、结果

1．一般资料：通过主题词共检索到相关文献1 419篇，按排除标准排除后，最终纳入7篇文献进行荟萃分析[4-10]。该7篇文献均为回顾性文献(表1)。

2．文献质量评价：7篇文献NOS量表评分在3～7分之间， 6分及以上者文献3篇，6分以下文献4篇，文献质量中等(表2)。失分主要在对照组设置、研究的前瞻性以及结果测定方法等方面。

表1　纳入文献的一般资料

表2　纳入文献的NOS量表评价(分)

3．胰腺癌射频消融治疗的疗效：纳入的7篇文献均为回顾性文献，未检索到随机对照试验。虽然7篇文献均评价了射频治疗在胰腺癌治疗中的应用价值，但方法学上有一定差异，多为射频治疗与其他方法，包括支架置入、放化疗、姑息手术等的综合应用，存在临床异质性和方法学异质性。不同的治疗方法在疗效获益方面可能存在决定性的作用，合并分析产生报告偏倚和发表偏倚，因此，本次文献评价改用描述性评价。

4．术后并发症和死亡率：7篇文献中共有6篇报道了射频治疗术后并发症的发生情况[5-10]，发生率在10.6%～43.8%，主要包括射频治疗、手术治疗，以及系统相关并发症。局部并发症主要表现为急性胰腺炎、胰瘘、胰腺囊肿形成，邻近器官的急性胃肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、十二指肠损伤、小肠出血、门静脉血栓形成以及淋巴瘘、短暂的胆汁漏、黄疸、胆囊窝积液、急性肾衰竭等。其他并发症还包括脓毒血症、肺炎、腹腔积液、肝功能不全、伪膜性肠炎。仅有3篇文献独立报告了与RFA相关的术后并发症，发生率在3.1%～15%[5-7]，其中胰瘘2例，十二指肠损伤1例，门静脉血栓形成4例，急性胰腺炎4例，十二指肠溃疡1例，腹腔积液2例，淋巴瘘1例。

6篇文献描述了术后死亡率[5-10]。Girelli等[6]报道3例(3%)，死亡原因分别是肝功能衰竭、重度急性胰腺炎、十二指肠出血。Matsui等[8]报道2例(10%)，死因分别为急性消化道出血和脓毒血症。Wu等[10]报道4例(25%)，其中3例因急性消化道大出血死亡，可能因门静脉内血栓形成，门静脉内压力增加破裂出血所致；另一例死因未描述。3篇文献无术后死亡病例[5,7,9]。

5．患者生存期：6篇文献报告了RFA相关的生存期中位数在3～30个月[4-9]，其中1篇文献报告的患者生存期中位数在3个月[8]，1篇文献为226 d[4]，余4篇文献为18个月以上，最长达38个月。Matsui等[8]报道40例胰腺癌患者，20例行剖腹射频消融治疗，20例行内科治疗，两组生存期中位数均为3个月，但射频治疗组在研究终点时仍有2例患者存活。Spiliotis等[9]报道25例患者，12例接受RFA联合姑息手术，13例仅接受姑息手术治疗，两组平均生存时间分别为33个月和13个月，且Ⅲ期胰腺癌患者生存期较Ⅳ期胰腺癌患者明显改善。

讨论目前外科手术仍是胰腺癌的根治方法。然而，在确诊时许多胰腺癌处在Ⅲ期、Ⅳ期，无法行根治性切除，主要的治疗方法是通过外科旁路或放置胆管支架等姑息手术引流胆汁和胰液，并联合放疗、化疗，以达到减轻患者疼痛，改善生活质量，延长生存周期的目的。射频消融是在CT或B超引导下，经开腹、腹腔镜或经皮穿刺，电极针到达靶组织，通过交变电流方向变化，使肿瘤组织中离子振荡产热，肿瘤组织凝固变性，从而杀灭肿瘤细胞。射频消融的体积大小与组织内热传导、局部血流情况、电极针类型有关，普通电极针最大毁损直径可达16 mm[11]。1995年Rossi等[12]详细论述了射频消融在肝癌患者中的应用，此后在肾脏、肺、乳腺等实体肿瘤中也得到广泛应用[13-17]。王亚光[18]报道，兔肝癌模型经RFA后，肝癌组织明显呈现充血出血带、热凝固带和针刀碳化带，局部肿瘤细胞出现核固缩、凝固、碎裂，针道外周充血、出血区出现巨噬细胞、中性粒细胞浸润。此外，RFA局部高温也促进肿瘤细胞凋亡。肿瘤坏死边缘区凋亡指数在术后12 h达到高峰，术后1周有所下降，但仍高于对照组[19]。Wissniowski等[20]报道，射频治疗后局部肿瘤组织T淋巴细胞增加，增强机体的抗肿瘤作用。

由于随机对照研究的缺乏可产生抽样偏倚和选择偏倚。本荟萃分析又仅检索三大英文数据库，未检索国内以及国外其他语种的文献，也可产生一定的抽样偏倚。纳入的7篇文献中，Kallis等[4]未报告相应的术后并发症发生率和死亡率，Wu等[10]虽报告了术后死亡率和并发症发生率，但未随访，无患者术后的生活质量和生存期资料，存在失访偏倚和报告偏倚。由于医学伦理的要求，患者及家属享有对疾病的知情权，而外科医师在手术前必须充分了解患者的病情资料，手术时必须核对患者身份，因此，无法针对患者及外科医师实施真正的盲法，可能产生一定的实施偏倚。此外，3篇文献的部分患者已经发生其他脏器转移[4,8,10]，研究中肿瘤大小、位置不同，各个研究中心仪器设备不同，电极针的型号、质量存在差异，可能产生研究内偏倚和混杂偏倚。因此，应用本次系统评价结果时必须谨慎评估。

在纳入的4篇患者生存期中位数在18个月以上的文献中，治疗策略分别是先短程化疗联合RFA[5]、RFA联合放化疗[6]、RFA联合125I放疗[7]、RFA联合姑息手术[9]。近期的一项研究采用RFA联合支架置入，对照组仅支架置入，二者生存期中位数为226 d及123.5 d[4]。Matsui等[8]采用剖腹单独行RFA治疗，对照组行内科治疗，二者中位生存期均仅3个月，无显著差异。对比上述6篇文献，单独应用RFA对患者生存期改善有限，联合放化疗、姑息性手术、支架置入等综合治疗方法可能使患者生存效益得到最大改善。文献共报道9例死亡病例[6,8,10]，消化道出血是主要的死亡原因。Wu等[10]分析3例消化道出血的原因均为肿瘤毗连门静脉，射频消融时高温导致门静脉血栓形成，门静脉内压力增加破裂出血，因而指出电极针与胰周血管5 mm的距离并不能避免损伤血管，需要进一步的研究证实。

总之，单独应用RFA治疗胰腺癌对患者生存期的改善有限，RFA联合放化疗、姑息手术等综合治疗可能使患者受益更大，目前RFA治疗胰腺癌尚未成熟，需要系统、规范的随机对照试验和多中心的前瞻性研究进行验证。

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(本文编辑：吕芳萍)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.015

通信作者：栗华，Email: endohlihua@126.com

(收稿日期：2015-12-30)