黄褐斑发病机制研究进展

时悦，谭城（南京中医药大学附属医院，南京　210029）



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黄褐斑发病机制研究进展

时悦，谭城
（南京中医药大学附属医院，南京210029）

摘要：黄褐斑是一种好发于颜面等暴露部位的色素增加性皮肤病，目前普遍认为其与紫外线暴露、性激素水平异常和遗传易感性等因素相关。近年研究结果表明，皮肤屏障的受损、炎症因素及血管因素在黄褐斑发病过程中也有重要意义。此外，长期暴露于日光中的短波可见光和人工光、热源也可诱发本病。

关键词：黄褐斑；病因；发病机制

资金项目：国家自然科学基金（81173400）。

1　紫外线暴露因素

1953年Lerner首提黄褐斑与紫外线暴露具有相关性。该病好发于颜面等暴露部位，且夏重冬轻；研究显示，新加坡、印度及巴西等近赤道国家黄褐斑好发，其患者与紫外线暴露关联率分别达26.8%、55.1%和27.2%。Lakhdar等［1］纳入200例黄褐斑孕妇，仅白天每2 h外用1次防晒霜（SPF 50+，UVAPF 28），12周后，以比色法对完成试验的185例患者进行检测，发现50%患者面部黄褐斑减轻。上述临床资料显示紫外线暴露是黄褐斑重要诱因之一。

特定波长紫外线照射皮肤后，角质形成细胞神经生长因子（NGF）、α-促黑素细胞激素（α-MSH）等分子的表达明显增强，并分别与黑素细胞膜上NGF受体、黑皮素1受体（MC1R）等结合后，将细胞外信号转移至黑素细胞内，cAMP浓度上升，级联激活细胞内蛋白激酶A（PKA）等信号通路，并磷酸化小眼畸形相关转录因子（MITF），酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相关蛋白1（TRP1）等酶蛋白的合成增加，促进黑素细胞功能增强，从而色素合成量增加。Im及Miot团队分别研究了10例和44例黄褐斑皮损处及非皮损处MC1R、α-MSH的表达情况，结果显示：皮损中上述分子表达较正常皮肤明显增强，表明α-MSH-PKA通路与黄褐斑的紫外线暴露因素密切相关，见图1。但目前尚无直接针对这一通路治疗黄褐斑的药物批准上市。

2　性激素水平异常

Mahmood等［2］分别于连续2个月经周期第9天（卵泡期）及第18天（黄体期）测定150例黄褐斑患者雌激素、孕激素及泌乳素值。138例完成试验的患者中，雌二醇、孕激素及泌乳素异常者各占89.1%、55.1%和2.9%。有研究发现促黄体生成素（LH）较对照组升高，但睾酮（T）低于对照组。提示性激素水平紊乱与黄褐斑发病有密切关系。上述激素可随妊娠、月经失调及子宫肌瘤等生理病理活动而波动，口服避孕药或接受激素替代疗法也会导致性激素水平失衡，Handel等［3］病例对照研究结果显示妊娠（OR值=3.59）和口服避孕药（OR值=1.23）都是黄褐斑的重要诱因。

雌激素通过与雌激素受体（ER）结合而产生相应生物学效应。ER有ER-α和ER-β，皮肤中主要表达ER-β，雌激素进入黑素细胞内与ER-β（雌激素受体β）核受体结合后变构成二聚体，暴露DNA结合区并与MITF的M盒特异DNA序列结合，募集辅助因子，合成TYR、TRP1及酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2）等黑素合成限速酶，该酶协同作用催化底物多巴合成优黑素（黑/棕色）和褐黑素（黄/红色）。

3　遗传易感性

黄褐斑有种族易感性，好发于Fitzpatrick分型Ⅲ～Ⅵ型的人种，如西班牙裔/拉美裔、亚裔和非裔。黄褐斑发病率在巴西不同地区为5.9%～9.1%，拉丁美裔为8.8%。其发病还具有家族易感性，Ortonne等［4］进行的一项全球性多中心调查研究显示，324例患者中48%有黄褐斑家族史，其中，一级亲属患病的占97%。

过氧化物酶体增殖物激活型受体（PPAR）是一类配体激活转录因子，属于细胞和激素受体超家族。PPARA是PPARs中的一个亚型，位于人22号染色体。激活后可调节参与脂肪酸摄取、结合、氧化及脂质运输的基因的表达，调节脂质代谢。花生四烯酸-15-脂氧合酶（ALOX15）位于17p13.3，参与氧化花生四烯酸、亚油酸和低密度脂蛋白（LDL）等，与糖尿病、动脉粥样硬化、神经系统等病发病有关。二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是三酰甘油合成限速酶，DGAT2基因位于 11q13.5，DGAT2L3则是DGAT基因超家族7个成员之一。过氧化物酶体增殖物激活型受体γ共激活因子1α（PPARGC1A）位于人染色体4p15.1，是一种转录协同激活因子，通过与PPARA等各种转录因子结合，调节基因的转录。Kang等［5］经生物信息学分析，发现与非皮损处相比，黄褐斑皮损处PPARA、ALOX15、DGAT2L3和PPARGC1A等与脂质代谢相关基因表达下调。而上述标记物的表达或基因分布与黄褐斑发病家族易感性的具体关系仍有待进一步研究。

图1　紫外线影响的黑素代谢信号转导通路

4　皮肤屏障的破坏

广义皮肤屏障功能包括物理屏障作用和色素、神经、免疫屏障以及与其他皮肤功能相关的作用；狭义指表皮，尤其是角质层的物理性或机械性屏障结构。皮肤屏障结构的形成可描述成“砖架和混凝土”，终末分化角质形成细胞构成所谓“砖架”，脂质物质则填充其中充当“混凝土”，主要由角蛋白、角化包膜、脂质膜、中间丝聚合蛋白、角化颗粒和板层小体等组成。角蛋白是角质形成细胞不同分化阶段产物及结构蛋白，基底层表达增生特异性角蛋白对K5/K14，棘细胞层表达分化特异性K1/K10角蛋白对，在掌跖等角质层基底层还有K6等角蛋白表达。K16、K17、K2e表达异常也可造成相关疾病［6］。角质层内细胞膜广泛交联成角化包膜（Cornified envelope，CE），为不可溶坚韧外膜。其是角质细胞产生的标志物，由丝聚蛋白（Filaggrin）、兜甲蛋白（Loricrin）、内披蛋白（Involucrin）、小分子富含脯氨酸蛋白（Small proline rich proteins，SPRPs）等构成。丝聚蛋白是角质形成细胞一种易溶于水的酸/中性蛋白，等电点介于5.18～7.14，分子质量大小约37 ku，是构成真核细胞骨架细胞细丝间的基质蛋白，参与KC终末分化时细胞间交联膜的形成。内披蛋白是位于角质化套膜的外层，与含有-OH的神经酰胺共价结合，由此将脂质基质和角化细胞连接起来而发挥作用。兜甲蛋白开始在颗粒层表达，占角化包膜蛋白量的80%。其是转谷氨酰胺酶1的底物，以二硫键和N-（γ谷氨酰胺）赖氨酸异肽键双重交联的形式存在［7］。

早在2012年Lee等［8］首先发现黄褐斑与皮肤屏障受损有关。他们观察了16例女性黄褐斑患者，在室温22～24℃、湿度50%～55%条件下，皮损和非皮损处重复5次测定起始时间点及胶带剥离试验5h后测定经皮水分丢失（TEWL）值（TEWL数值与皮肤水分丢失、角质层的屏障呈正相关），并在洗脸后30 min及5 h时测定皮脂分泌率。发现黄褐斑皮损处与非皮损处的TEWL在基线水平下无显著差别，而胶带剥离试验后黄褐斑皮损处TEWL明显升高，提示黄褐斑皮肤屏障完整性受损。王银娟等［9］以色素痣切除患者皮损周围正常皮肤为对照，对10例黄褐斑患者皮损处K6、K10、K14、丝聚蛋白、兜甲蛋白、内披蛋白的表达分布情况进行研究，结果表明皮损处K6较正常处表达增强，而K10、K14表达降低。这表明黄褐斑患者皮损处角质形成细胞增殖过度、分化受抑制，老化加速；丝聚蛋白、兜甲蛋白、内披蛋白表达降低，进一步揭示黄褐斑皮损处皮肤屏障受损。Chung等［10］以微阵列分析（Microarray analysis）法测定了20例黄褐斑女性患者皮损处及邻近正常皮肤中的mRNA表达谱，结果显示：皮损处334种基因表达程度与正常皮肤组织存在明显差异，其中S100A8，SPRR2A，SPRR2B和KLK6基因明显上调。S100A8，SPRR2A和SPRR2B三者统称为表皮分化复合物基因，位于人类染色体1q21，为角化包膜的组份；KLK6可能在伤口愈合早期与角质形成细胞的迁移和增殖有关，也可能在黑色素瘤发生及转移中有一定作用，故直接或间接影响皮肤屏障功能。

5　血管因素

氨甲环酸治疗黄褐斑已有三十多年的历史，是目前口服治疗黄褐斑的一种良好药物。该药最初为一种作用于纤维蛋白溶解酶系统的止血药，后续研究发现其能有效减少血管增生、抑制黑素生成等作用。虽然氨甲环酸治疗黄褐斑的机制尚有争议，但“以药推症”可提示血管因素与黄褐斑发病有某种相关性。

Kim等［11］最早对黄褐斑皮损处毛细血管进行了较全面的研究。他们用比色计定量测量了50例女性黄褐斑患者皮损与非皮损组织的红斑严重度，结果显示皮损处红斑严重程度明显高于非皮损处，血管数量增多、管径变大，提示黄褐斑患者面部红斑是由血管增生和毛细血管扩张同时引起的。为更清楚显示黄褐斑皮损处毛细血管，Hermawan等［12］用非接触式皮肤镜观察了48例女性黄褐斑患者，其中17例（35.4%）毛细血管重度扩张。随机观察的124个色斑视野中，23.3%见毛细血管扩张，表明临床上毛细血管扩张与黄褐斑之间有明显正相关（r2=0.474，P＜0.0001），且色素越深，毛细血管扩张越严重。Kim等［11］还检测了皮损处凝血因子Ⅷa相关抗原和血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平，皮损处凝血因子Ⅷa相关抗原表达增高。已知凝血因子Ⅷ主要由血管内皮细胞生成，当其发挥完凝血功能后失活，但仍有抗原性。凝血因子Ⅷa相关抗原的增高说明黄褐斑皮损处血管增加。黄褐斑皮肤血管增生的机制尚未阐明。他们推测黄褐斑皮肤受UVB影响，VEGF、碱性成纤维细胞生长因子和白细胞介素-8等表达增加，从而皮损处毛细血管增生。但也有质疑，相同条件下，仅皮损处血管有上述改变，且血管数量的变化与色素增加的程度成正比，因此黄褐斑患处血管增多归因于UV所诱导的促血管增生因子合成增加。人黑素细胞表达VEGF受体，推测黄褐斑皮损处VEGF的高表达在促使血管增生的同时，也可能通过其受体促使花生四烯酸的释放及磷脂酶A2的磷酸化上调黑素合成，生成色斑。

临床上，破坏黄褐斑增生的血管也可能有助于色斑的消除。Passeron［13］报道一位女性大面积黄褐斑患者经Kligman’s配方和脉冲染料激光（PDL）联合治疗后复发时，原前额部弥漫性片状色斑此次发生了改变：前额正中肤色正常，以此为中心，复发色斑对称分布。因初次治疗时，前额正中正是联合了PDL激光治疗。PDL治疗前额中部时可能破坏了黄褐斑异常增生的血管，从而增强了Kligman’s配方的疗效。抗血管增生及脱色疗法联合治疗黄褐斑可能是以后极具前景的研究发现。

6　炎症因素

Noh等［14］问卷调查了197例女性黄褐斑患者，将有面部炎症或曾因炎症诱发者归为炎症组，其余为非炎症组。结果表明，炎症组占25.4%。此外，他们还研究了10例非炎症组、9例炎症组患者皮损处和相邻正常皮肤CD68、CD117和白细胞共同抗原（LCA）等表达，发现与非炎症组相比，炎症组表皮突较为平坦，基底层色素沉着明显，噬黑素细胞数目、日光性弹性组织变性、真皮乳头毛细血管扩张及炎性细胞浸润程度明显增加。因此他们认为炎症因素参与黄褐斑发病。

UV可诱导黑素细胞旁分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、前列腺素类成员（如PG-D2、-E2 和-F2）、活性氧自由基（ROS）的分泌以及SCF等多种因子，影响黑素细胞存活的微环境，通过炎症途径诱发色素沉着。临床上，以炎症为主要表现之一的黄褐斑患者其皮损表皮突变平、日光弹性组织变性、基底膜破坏等病理变化均与UV暴露有关。所以Noh等［14］认为，黄褐斑是因暴露于UV后所导致的炎症后色素沉着的一种临床表现。另外，炎症反应也可通过其所产生的促血管增生、扩张作用参与黄褐斑发病。皮肤暴露于UV后，血管或其内皮细胞可释放包括纤溶酶原在内的多种因子影响黑素合成。临床上，炎症组患者较非炎症组患者容易复发或间歇性加重，对多种治疗的疗效和生活质量评分均明显低于非炎症组。

据最新研究，AP736是一种可有效预防和治疗黄褐斑的新药。该药可抑制巨噬细胞介导的炎症反应，抑制NO/PGE2、iNOS、COX-2和IL-1β等炎症相关分子的合成。他也可作用于上游信号中的IKK/ IκBα和IRAK1/TAK1，从而抑制核转录因子NF-κB、AP-1表达，发挥抗炎作用。在黑素细胞，AP736可通过cAMP-PKA-CREB途径，影响MITF和酪氨酸酶的表达，从而抑制黑素合成。因此，AP736不仅可以作为一种抗炎制剂研发，今后还可作为一种对炎症性黄褐斑有潜在治疗作用的新药进行深入研究。

7　非紫外线光热源

最近人们注意到，日光中的短波可见光（400～630 nm）也可引起皮肤持久性的色素沉着，并且在较深肤色人群中已得到验证［15-16］。这回答了为何即使使用有效防护紫外线的防晒霜，许多患者夏季后仍然色素沉着加深、复发，提示应使用广谱有色矿物防晒霜来更有效地预防黄褐斑。

此外，Handel等［17］研究指出，暴露于炉热的夜间工作者（如面包师）和高强度灯光下工作的专业人士（如牙医），黄褐斑发病率也居高且治疗十分困难。所以，黄褐斑发病的影响因素中，日光不应是唯一纳入研究的光源，包括各种强光、强热源、长时间人工照明设备等均应考虑其中。这些现象表明黄褐斑的发病与红外以上的致热效应有关，热效应也可以增强黑素细胞合成黑色素的能力。

黄褐斑的病因病机复杂，最近研究提示：治疗黄褐斑过程中，除传统防晒、调节内分泌等方式直接或间接减少黑色素生成外，还需恢复血管功能、去除炎症及修复皮损处皮肤屏障，从而更有效地对黄褐斑进行诊治及防护。

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中图分类号：R758.4+2

文献标识码：A

文章编号：1672-0709（2016）01-0055-04

通信作者：谭城，E-mail：tancheng@medmail.com.cn

收稿日期：（2015-07-08）