类风湿关节炎中医寒证和热证与炎症指标相关性的Meta分析

孙运中 钟琴 姚血明 梁爽 刘静 谢克琴

【摘 要】目的：通过检索文献探讨类风湿关节炎中医寒证和热证与炎症指标的相关性。方法：通过计算机检索1995年1月至2015年12月中国知网、中国生物医学文献、维普、万方、PubMed、Embas等数据库的文献，按纳入标准和排除标准筛选文献、提取资料并进行的文献质量评价，采用Review manager 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入10篇研究论文，Meta分析结果显示，类风湿关节炎寒证组和热证组红细胞沉降率（SMD = -0.44，95%CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1）、C-反应蛋白（SMD = -0.66，95%CI = [-1.01，-0.30]，P < 0.000 1）存在相关性。结论：类风湿关节炎中医热证组患者红细胞沉降率和C-反应蛋白数值均比寒证组患者高。

【关键词】 关节炎，类风湿；中医证型；炎症指标；Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between cold syndrome，heat syndrome and inflammation index in patients with rheumatoid arthritis.Methods：A computer-based retrieval of literature from January 1995 to December 2015 was made from databases such as CNKI，CBM，VIP，Wanfang DATA，PubMed and Embas etc..Literatures meeting standards were selected and a quality assessment for them was made.The statistical software Review Manager 5.3 was used for a meta-analysis.Results：The Meta analysis for 10 standard research papers showed that there was a correlation between erythrocyte sedimentation rate （SMD = 0.44，95% CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1） and C-reactive protein （SMD = 0.66，95% CI = [-1.01，-0.30]，P < 0.000 1） in the cold syndrome group and the heat syndrome group.Conclusion：The erythrocyte sedimentation rate and C- reactive protein are higher in the heat syndrome group than those in the cold syndrome group.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；TCM syndrome type；inflammation index；Meta analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。本病呈全球性分布，是造成劳动力丧失的主要原因之一[1]。中医学无RA病名，一般将其归为“痹证”“尪痹”等范畴。由于RA病机复杂，现尚无RA中医分型客观化的标准，因此RA中医分型客观化研究已成为近年来中医证候学的研究热点之一。

目前，对RA证型相关性的研究主要涉及证候学、病理生理学、免疫学、分子生物学等方面[2]。但这些研究多是一些小样本的初步研究，缺乏大样本及循证医学证据。红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）为临床上评价RA病情活动度最常用的实验室指标。在RA的中医辨证中，风、寒、湿、热等证候特点具有重要意义，其中寒与热2个证候属性特征更为明显；但ESR、CRP与RA中医寒证与热证的相关性尚无大样本多中心的研究。本文通过对已发表的研究论文进行Meta分析，探索RA患者炎症指标与中医寒证和热证的关系，为RA中医辨证客观化提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网、中国生物医学文献、维普、万方、PubMed、Embase等数据库，检索时限均为1995年1月至2015年12月。同时追溯纳入研究的参考文献以补充获取文献。中文检索词：类风湿关节炎、中医、证型、指标、C-反应蛋白、红细胞沉降率等。英文检索词：rheumatoid arthritis、traditional Chinese medicine、erythrocyte sedimentation rate、C-reactive protein、syndrome等。

1.2 纳入标准 ①符合1987年或2010年美国风湿病学会颁布的RA诊断标准；②无其他器质性影响结果的疾病，无地区、民族、年龄等限制；③包含RA中医证型与ESR、CRP相关性的研究。

1.3 排除标准 ①重复报道、质量差、报道数据较少而无法利用的文献；②数据明显存在造假的文献；③综述、病例报道、经验总结等文献。

1.4 观察指标 ①中医以证型为观察指标，证型必须包括可明确区分寒证与热证的证型；②研究中必须包含ESR与CRP等指标，且上述指标值以均值及方差（SMD）表示。

1.5 文献删选、资料提取及偏倚风险评价

1.5.1 文献删选及资料提取 由2名评价员（孙运中、梁爽）独立筛选文献、提取资料，并互相交换核对。若2名评价员对文献纳入和资料提取存分歧，则由第3方（钟琴）进行评估及最终裁定。提取资料主要包括：①纳入研究的基本特征包括题目、作者、发表时间；②偏倚风险评价的要素；③寒热证型名称、样本数及CRP、ESR数值。

1.5.2 偏倚风险评价 因RA中医寒证和热证与ESR、CRP相关性研究既非随机对照试验，也不同于疾病病因与危险因素研究，因此笔者结合Cochrane协作网的偏倚评价工具、QUADAS[3]及QUADAS-2[4]等质量评价方法，制订出以下适合本研究的偏倚风险评价条目：①纳入病例是否为连续性病例或随机选择的病例；②病例是否避免了不恰当的剔除，如一些研究只针对证型简单的病例；③病例纳入标准是否被清楚地描述；④判别中医证型的医生是否知道ESR、CRP检测结果；⑤中医的证型判断是否多人进行以保证客观性；⑥是否避免了辨证的极端性，如认为RA患者均存在肾虚；⑦中医证型和检测时间是否很短，确信在该间隔时间内目标疾病的病情不会改变；⑧是否采用了前瞻性设计。并分别对8个条目按“是”“否”“不清楚”3个判断标准进行评判。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Review manager 5.3软件统计分析，本研究观察指标为连续型变量资料，效应量采用SMD表达，各效应量以95% CI来描述。首先对纳入的研究运用Q检验进行异质性分析，若各样本不存在异质性时（P > 0.1），用固定效应模型进行分析；若各样本存在异质性时（P≤0.1），则采用随机效应模型进行Meta分析。在此基础上结合I2定量估计异质性大小，如0%～40%表示异质性可能不重要，30%～60%表示有中度异质性，50%～90%表示有显著异质性，75%～100%表示有很大异质性[5]。如异质性较大时，则排查影响异质性的主要因素，进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出374篇文献，去除重复文献后得到213篇文献，其中英文文献40篇，阅读摘要和文题排除不相关的文献后剩余36篇，对初筛后符合标准的文献进一步全文阅读，最终纳入10篇文献进行定量合成分析。

2.2 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价 偏倚风险评价结果见表1，纳入文献的基本特征见表2。

2.3 Meta分析结果 异质性结果显示，寒证和热证与ESR（P = 0.10，I2 = 39%）、CRP（P < 0.000 01，

I2 = 84%）结果均存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，寒证组和热证组与ESR（SMD = -0.44，95%CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1），CRP（SMD = -0.66，95%CI =[-1.01，-0.30]，P < 0.000 1），可见热证组ESR、CRP数值均比寒证组较高且差异有统计学意义。见图1、图2。

异质性定量分析结果中，ESR的I2 = 39%，表示异质性可能不重要；而CRP的I2 =84%，表示有很大的异质性。为筛选异质性的主要来源，先将4个采用了2位专家独立辨证的研究[6，10，13-14]进行异质性分析结果示，P = 0.36，I2 = 6%，再将5个纳入证型均为寒湿痹阻型和湿热痹阻型的研究[9-10，12-14]进行异质性分析，结果显示，P = 0.35，I2 = 10%，此时异质性均明显降低。而通过剔除2个样本量较少的研究论文[6，11]，其异质性结果示，P < 0.000 01，I2 = 87%，异质性无明显变化。可见中医辨证的主观性及寒热证型间各亚型的差异可能为异质性的主要来源。

同时对ESR和CRP的结果进行敏感性分析，通过对4个采用2位专家独立进行辨证的研究和5个纳入证型均为寒湿痹阻和湿热痹阻型的研究进行Meta分析，结果显示，本研究ESR结果基本稳定，而CRP结果有小幅变化，可能是一些低质量文献所致；但其结论与原结果一致，故本Meta分析结果基本稳定。见表3。

2.4 发表偏倚分析 经目测两侧基本对称大致可判断，Meta分析发表偏倚较小。见图3、图4。

3 讨 论

3.1 本研究的临床意义 RA中医寒证和热证与炎症指标相关性的研究属于中医证型客观化研究的一部分，是近几年的研究热点。Meta分析能从统计学角度增加样本量，提高数据的可信度。本Meta分析结果示，RA中医热证组患者ESR和CRP值均比寒证组患者高，ESR、CRP作为评价患者病情活动度的重要指标，可以推测出热证组患者病情活动度较寒证组高，这与临床上观察结果基本一致，可为临床辨寒热证提供参考。

3.2 中医辨证 辨证论治是中医的精髓，而现尚无统一的RA分型标准。本文2.3中进行敏感性分析时发现寒热证型各亚型是产生异质性的主要原因。中医属于经验医学，每位中医师都有自己对疾病独特的见解，这造就了中医辨证时的“百家争鸣”。但若能通过循证医学证据制订出让人信服的诊断标准，则是中医现代化的必经之路。

3.3 本研究的局限性 ①本次纳入的研究多属于中医证候学研究的一部分，由于中医证候研究与西医诊断学实验相比缺少完善的研究评价标准，因此需要进一步完善相应的研究偏倚评价标准以提高研究质量。②中医辨证的个人主观因素过高，通过偏倚分析评价发现仅有4位研究者采用了2位专家独立进行辨证，且采用独立辨证的研究同质性均较好，而对于盲法的选择上更是无人运用，从而导致本次纳入的研究方法质量学上偏低。③本研究仅对纳入研究中的寒证与热证进行评价分析，而未与其他证型相比较，因此可能造成局限性。④本研究纳入的研究较少，一部分研究因其ESR、CRP数值未用SMD方式计量而导致未纳入本研究，使样本欠充足。上述因素都会使本Meta分析质量降低。

总之，本研究是运用循证医学方法对RA证型与炎症指标相关性的初探，由于中医研究方法学上的诸多缺陷，以及原始研究资料质量的参差不齐，本研究结果还有待进一步验证，需谨慎应用本研究。

4 参考文献

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收稿日期：2016-01-21；修回日期：2016-03-08