解毒通络生津方治疗原发性干燥综合征血液系统损害的临床研究

侯佳奇 杨月 薛鸾 吴香香 朴雪梅

【摘 要】目的：探讨解毒通络生津方治疗干燥综合征血液系统损害的疗效及安全性。方法：将72例原发性干燥综合征患者随机分为治疗组和对照组，每组36例。治疗组以解毒通络生津方联合羟氯喹治疗，对照组以醋酸泼尼松联合羟氯喹治疗。2组1个疗程均为12周。比较2组治疗前后血常规、红细胞沉降率、C-反应蛋白、补体、免疫球蛋白（Ig）、SSDDI评分、骨代谢、感染事件等，进行疗效及安全性评价。结果：治疗后，2组白细胞降低、贫血、血小板减少、红细胞沉降率、C-反应蛋白均有改善，但组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组可升高补体C3，对照组可升高补体C4，组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。2组治疗前后SSDDI评分均<4分，治疗前后均未出现其他系统损害。2组均可降低IgG，治疗组可降低IgA，对照组可降低IgM，但组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组25羟基维生素D水平较基线值显著降低（P < 0.05），治疗组无明显变化（P > 0.05）。对照组的感染事件多于治疗组（P < 0.05）。2组均可改善患者的中医症状，但治疗组疗效更显著（P < 0.05）。结论：解毒通络生津方联合羟氯喹对干燥综合征血液系统损害有治疗作用，可改善患者的炎症指标、抑制自身免疫，对患者的骨代谢影响更小，安全性较好。

【关键词】 干燥综合征；原发性；解毒通络生津方；醋酸泼尼松；羟氯喹

【ABSTRACT】Objective：To investigate the curative effect and safety of Jiedu Tongluo Shengjin Fang （解毒通络生津方） in the treatment of blood system damage of primary sj?gren's syndrome.Methods：Seventy-two cases of primary sj?gren's syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group，36 cases in each.The treatment group was treated with Jiedu Tongluo Shengjin Fang combined with hydroxychloroquine，while the control group with prednisone combined with hydroxychloroquine.The two groups were treated for 12 weeks.Both groups were compared on the aspects of blood routine index，erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein，complement，immunoglobulin （Ig），SSDDI score，bone metabolism and infection before and after treatment.The evaluation of efficacy and safety were made.Results：After treatment，both groups had a reduction of white blood cells，anemia，thrombocytopenia，and improvement of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein，but there was no significant statistical difference between groups （P > 0.05）.

The treatment group could increase C3，the control group could increase C4，and there was no significant statistical difference between groups （P > 0.05）.The SSDDI scores of the two groups were below 4 respectively before and after treatment，without other system damages.Both groups could lower IgG，the treatment group could decrease IgA，the control group could decrease IgM and there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）.The level of 25 hydroxy vitamin D in the control group was significantly lower than that of the baseline （P < 0.05），while there was no significant change in the treatment group （P > 0.05）.The infection occurrence in the control group was more than that in the treatment group （P < 0.05）.Symptoms from the angle of traditional Chinese medicine were improved，but the curative effect of the treatment group was more significant （P < 0.05）.Conclusion：Jiedu Tongluo Shengjin Fang combined with hydroxychloroquine has a curative effect on the blood system damage of primary sj?gren's syndrome，improving patients inflammatory index，suppressing autoimmunity，having less effect on bone metabolism，and being safe.

【Keywords】 sj?gren's syndrome；primary；Jiedu Tongluo Shengjin Fang（解毒通络生津方）；prednisone acetate；hydroxychloroquine

原发性干燥综合征（primary sj?gren's syndrome，pSS）是一种常见的慢性自身免疫性疾病。本病以累及外分泌腺为主，约有2/3的患者可累及肺、肾、血液、消化等多个系统，其中约1/3累及血液系统。解毒通络生津方是本科室在中医基础理论及多年临床实践基础上总结的治疗pSS的有效方剂[1]。为观察解毒通络生津方治疗pSS患者血液系统损害的疗效和安全性，笔者采用解毒通络生津方联合羟氯喹治疗pSS血液系统损害患者36例，并与醋酸泼尼松联合羟氯喹治疗对照观察，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年5月至2015年3月在本院风湿科门诊就诊的pSS患者72例，经医学伦理委员会批准，遵循自愿、知情同意原则入组，并采用拆信封随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，每组36例。治疗组男2例，女34例；年龄20～70岁，平均（55.20±10.51）岁；病程0～12年，平均（5.2±2.0）年。对照组男3例，女33例；年龄29～70岁，平均（55.77±8.90）岁；病程0～12年，平均（5.2±2.1）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P < 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医标准按照2002年欧美合议干燥综合征分类标准[2]。中医标准按照《上海市中医病证诊疗常规》[3]干燥病诊断及分型标准（肺胃津亏、肝肾阴虚、气阴两虚）。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准；②年龄18～70岁；③仅累及血液系统，包括贫血（包括正常红细胞性和溶血性贫血）、白细胞减少、血小板减少；④停用中药或中成药治疗1个月以上；⑤停用糖皮质激素治疗1个月以上；⑥停用除羟氯喹以外的其他免疫抑制剂3个月以上；⑦使用羟氯喹并剂量稳定达3个月以上。

1.4 排除标准 ①本病累及除血液系统以外其他系统者；②合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统和高脂血症等严重原发性疾病及精神病患者，合并严重感染者或其他结缔组织病者；③有粒细胞缺乏症或血红蛋白浓度 < 60 g·L-1或血小板 < 30×109·L-1；④妊娠或准备妊娠，以及哺乳期妇女；⑤过敏体质及对多种药物过敏者。

1.5 剔除标准 ①用药过程中因不良反应以外的其他不能预料的原因中断治疗者（如发生其他疾病不得不停止治疗、移居外地等）；②自行放弃试验或加用其他药物，用药时间未超过0.5个疗程者。

2 方 法

2.1 治疗方法 治疗组给予解毒通络生津方颗粒（药物组成：白花蛇舌草、莪术、白芍、生黄芪、当归、炙甘草），每次1袋，每日2次，开水冲服；硫酸羟氯喹（上海中西制药有限公司，国药准字H19990263），每次0.1 g，每日2次，口服。对照组给予醋酸泼尼松（上海信宜药厂，国药准字H31020675），每次10 mg，每日1次，口服；硫酸羟氯喹每次0.1 g，每日2次，口服。每4周详细观察记录受试者症状、体征1次，并检测血常规1次，12周为观察总疗程，并完成所有检测指标。

2.2 观察指标

2.2.1 实验室指标 主要终点为白细胞计数、血红蛋白浓度、血小板计数，每4周检测1次，采用全血细胞计数+三分群。免疫学指标包括IgG、IgA、IgM，12周检测1次，采用免疫散射比浊法。疾病活动度指标包括ESR（仪器法）、CRP、C3、C4、SSDDI量表[4]，12周检测1次。

2.2.2 安全性指标 骨代谢指标（包含25羟基维生素D、血清骨钙素、β胶原降解产物、I型胶原前肽）、感染次数等不良事件。骨代谢12周检测1次。每次随访询问感染等不良事件。

2.2.3 中医临床症状 参考《中药新药临床研究指导原则》[5]与《临床疾病诊疗常规》并根据中医辨证方法，将治疗组及对照组患者的中医证候进行轻重程度的量化分级，共13项。每项分为4个等级，相应评分为0～3分或0～6分，共0～45分，治疗前后各评价1次。

2.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，符合正态分布的资料采用t检验，不符合正态分布的资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

本研究共收集符合标准病例72例，治疗组和对照组各36例，每组在试验过程中各脱落6例，2组各完成30例，60例均完成1个疗程。

3.1 2组血常规比较 每4周检测1次血常规，2组经治疗白细胞水平、血红蛋白浓度、血小板均有上升，但组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.2 2组免疫学指标比较 治疗后，2组IgG、IgA、IgM均下降，但各指标组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3.3 2组疾病活动度比较 治疗后，2组ESR、CRP均下降；2组ESR比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组C3、C4均上升，但组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。2组治疗前后SSDDI评分均 < 4分，治疗前后均未出现其他系统损害。

3.4 2组骨代谢指标比较 治疗后，对照组25羟基维生素D水平明显下降（P < 0.05）；2组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组血清骨钙素、β-胶原降解产物及Ⅰ型胶原前肽比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3.5 2组中医症状积分比较 治疗后，2组中医症状积分均有改善（P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。见表5。

3.6 感染事件 试验期间，治疗组发生1例感染事件，对照组发生6例感染事件（包括上呼吸道感染、肺部感染、尿路感染等），2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

4 讨 论

临床上，现代医学对pSS缺乏有效的治疗方法。对于无明显脏器累及，仅有轻、中度血细胞异常者，主张使用温和的免疫抑制治疗，常用的药物包括小剂量糖皮质激素、羟氯喹等；对有明显脏器累及者，治疗方案类似系统性红斑狼疮，以中大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；对重症或难治性患者可尝试生物制剂。然而，迄今国内外仍无循证医学证据肯定有效的全身治疗药物。

中医传统理论认为，肝主藏血，脾主统血，肝脾二脏与血的生理代谢功能密切相关，故肝脾二脏功能失调亦容易引起现代医学所谓血液系统受累。解毒通络生津方中以白芍为君，配当归，有养血柔肝之功；配甘草，亦有“酸甘化阴”之意。黄芪合当归乃传统方剂当归补血汤，有补气生血之效，加之黄芪与甘草相配能“补中气，培脾土”，使生血有源，四药相合，养肝血、补脾气，共奏养血生津之功，从“血”治“燥”，充分运用了“津血同源”理论。自身免疫病在中医病机中有多毒、多瘀的病理特点，故方中另辅以甘寒解毒之白花蛇舌草、活血通络之莪术。

pSS血液系统受损的发病率国内外文献报道不一，李娅等[6]对中国16家临床中心的595例pSS患者调查结论显示，血液系统受累达35.1%。pSS血液系统受累患者常无明显症状，主要表现为血常规发现的单系或多系的血细胞减少，也有表现为骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征等的文献报道。

对于中轻度血液系统受累的干燥综合征患者，解毒通络生津方和小剂量醋酸泼尼松均有治疗作用，两者在疗效上无显著差异，但解毒通络生津方可更显著改善患者主观症状。本研究未能体现解毒通络生津方在治疗贫血方面的疗效，可能由于样本量过少导致。从安全性上讲，长期服用糖皮质激素存在骨量流失、脂肪重分布、感染风险增加等副作用，本研究发现解毒通络生津方对患者的骨代谢水平没有显著影响，较为安全。在今后的研究中，希望能以更大的样本量观察解毒通络生津方对血细胞减少的疗效并长期随访肝肾功能、消化道反应等安全性指标，深入评价解毒通络生津方的疗效和安全性。

从中医角度分析，解毒通络生津方有补气摄血、养血润燥之效，可改善血液系统受累的表现，本试验也证实了中医理论的指导。从现代药理研究角度分析，方中白芍、白花蛇舌草、莪术等均具有抑制促炎因子生成、诱导细胞凋亡等作用[7-9]，可广泛调节免疫网络。但方中真正发挥生物学功效的有效成分和精确的生物学作用机制尚未明确，值得进一步深入研究。

5 参考文献

[1] 胡建东，李国陵，薛鸾，等.解毒通络生津法治疗原发性干燥综合征的临床研究[J].中国中医基础医学杂志，2013，19（1）：70-73.

[2] 中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（11）：766-768.

[3] 上海市卫生局.上海市中医病证诊疗常规[M].上海：上海中医药大学出版社，2003：93-95.

[4] Vitali C，Palombi G，Baldini C，et al.Sj?gren's Syndrome Disease Damage Index and disease activity index：scoring systems for the assessment of disease damage and disease activity in Sj?gren's syndrome，derived from an analysis of a cohort of Italian patients[J].Arthritis Rheum，2007，56（7）：2223-2231.

[5] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则（1995年第二辑）[M].1995：188-191.

[6] 李娅，李小峰，黄慈波，等.中国不同年龄发病原发性干燥综合征的临床特征[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2013，7（2）：129-133.

[7] Wang YN，Zhang Y，Wang Y，et al.The beneficial effect of total glucosides of paeony on psoriatic arthritis links to circulating Tregs and Th1 cell function[J].Phytother Res，2014，28（3）：372-381.

[8] 纪宝玉，范崇庆，裴莉昕，等.白花蛇舌草的化学成分及药理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（19）：235-240.

[9] 朱善岚，黄品芳，王友芳.莪术的药理作用研究进展[J].海峡药学，2007，19（4）：9-11.

收稿日期：2015-12-02；修回日期：2016-03-02