87例奈达铂致不良反应报告

罗　佳，杨立平，伍　奕，曹丽芝，陈金燕

(湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙　410013)

87例奈达铂致不良反应报告

罗佳*，杨立平，伍奕，曹丽芝，陈金燕

(湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙410013)

摘要目的：了解奈达铂在临床使用中引发药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的规律和特点，为临床合理用药提供参考。方法：收集湖南省肿瘤医院(以下简称“我院”)2008年1月—2015年6月上报至国家ADR监测中心有关奈达铂的87例ADR报告，按患者性别、年龄、药品使用情况、ADR发生时间、ADR累及器官和(或)系统及临床表现、转归等进行统计分析。结果：40～<60岁的患者ADR 发生例数最多(占73.6%)；用药10 min内ADR发生比例较高(占52.9%)；ADR主要表现为速发型变态反应，常累及呼吸系统(占41.1%)，其次为皮肤及其附件(占27.0%)损害和全身性损害(占16.5%)。结论：奈达铂致速发型变态反应较为常见，医护人员需加强抗肿瘤药严重毒副反应和慢性毒性反应的监测和上报工作，以确保临床用药安全、有效。

关键词奈达铂； 药品不良反应； 分析

奈达铂属第2代有机铂类抗肿瘤药，其作用机制与顺铂类似，进入肿瘤细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成；然后，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与脱氧核糖核酸(DNA)结合并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。其常用于头颈部癌、肺癌以及食管癌等实体瘤的治疗。与顺铂相比，奈达铂的肾毒性、胃肠道反应较轻，其常见药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)包括骨髓抑制、胃肠道反应以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等；另外，临床使用过程中也有过敏反应甚至过敏性休克的发生[1]。湖南省肿瘤医院(以下简称“我院”)为湖南省规模最大的三级肿瘤专科医院，收治的头颈部肿瘤、胸部肿瘤、妇科肿瘤患者病例数较多，奈达铂临床使用率高、用量大，ADR报告例数较多。为加强药物的临床应用安全性监测和促进药物合理使用，特对我院2008年以来上报的奈达铂致ADR进行回顾性分析，探讨其ADR的发生规律和特点，提出预防措施，以降低药品使用的风险。

1资料与方法

资料来源于我院2008年1月—2015年6月上报至国家ADR监测中心有关奈达铂ADR的有效报告，共87例。采用Excel软件，对ADR患者的性别、年龄、原患疾病、药品使用情况、ADR发生时间、ADR累及器官和(或)系统及临床表现、转归及关联性进行统计分析。

2结果

2.1ADR患者性别、年龄和原患疾病

87例ADR报告中，男性61例(占70.1%)，女性26例(占29.9%)。年龄29～79岁，其中20～<40岁者4例(占4.6%)，40～<60岁者64例(占73.6%)，60～<80岁者19例(占21.8%)。患者原患疾病中，头颈恶性肿瘤62例(占71.3%)，其中鼻咽癌58例，其他头颈部肿瘤4例；其次为宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤14例(占16.1%)，肺癌、食管癌等胸部肿瘤11例(占12.6%)。有药物过敏史者10例，过敏药物包括青霉素、头孢菌素、红霉素、紫杉醇、碘海醇、丹参注射液、苦参注射液、三磷酸腺苷二钠注射液、复方甘草酸苷，其中2例对2种以上药物过敏。

2.2药品使用情况

87例患者中，首次用药51例(占58.6%)，再次用药36例(占41.4%)。用法与用量：5例采用30 mg/m2小剂量多次给药方案(占5.7%)，单次用量为30～50 mg；81例采用80～100 mg/m2大剂量单次给药方案(占93.1%)，单次用量100～130 mg 79例，140～160 mg 2例；另外1例单次给药60 mg(占1.2%)。给药途径均为用0.9%氯化钠注射液500 ml配制后静脉滴注。87例患者均有联合用药情况，化疗前后常规使用止吐、护胃、护肝等辅助药物。21例采用奈达铂单药化疗，63例采用2药联合化疗，3例采用3药联合化疗，联合化疗药主要为紫杉醇、多西他赛和氟尿嘧啶。

2.3ADR发生时间

87例奈达铂ADR报告中，6例未报告ADR发生时间， ADR最快在用药后1 min内出现，最迟为用药8 d后，多发生在用药10 min内，见表1。

表1　ADR发生时间分布

2.4ADR累及器官和(或)系统及临床表现

87例奈达铂所致ADR以呼吸系统损害为主，占41.1%，常见临床表现为胸闷、气促、呼吸困难等。皮肤及其附件损害、全身性损害也较多见，分别占27.0%和16.5%，主要表现为皮肤发红、皮疹、瘙痒等局部过敏症状以及寒战、发热等全身过敏反应，见表2(由于ADR涉及多个系统或器官，因此合计例次多于ADR报告例数)。

2.5新的、严重的ADR

87例ADR报告中，新的ADR 4例(占4.6%)，严重ADR 5例(占5.7%)。其中新的ADR主要症状为头痛、鼻塞、眼结膜充血等；严重ADR主要表现为呼吸困难、大汗淋漓、血压下降等严重过敏反应甚至是过敏性休克。

表2　ADR累及器官和(或)系统及临床表现

2.6ADR的转归及因果关系评价

87例ADR的治疗和预后良好，痊愈82例，好转5例，无死亡及后遗症病例。根据ADR关联性评价原则，很可能70例，可能17例。

3讨论

3.1ADR与患者性别、年龄的关系

本次统计的数据结果显示，87例奈达铂致ADR患者中，男性比例为70.1%，女性比例为29.9%，男性患者所占比例要远高于女性患者。其原因为所报告病例中男性鼻咽癌例数较多。有流行病学统计资料显示，男性鼻咽癌罹患率要高于女性2～3倍[2]；而鼻咽癌联合化疗方案中通常含有铂类药，奈达铂用药频度较高[3-4]，因此ADR发生例数男性要高于女性。ADR发生年龄为20岁以上成年人，以40～<60岁年龄段人群居多，未见20岁以下年龄段人群。原因是未成年人用药的安全性尚未确立，一般不用于此年龄段人群；另外，40岁以上的中、老年人是肿瘤高发人群[5]，这一年龄段同时合并多种基础疾病，加之肝肾代谢、排泄功能呈生理性减退，导致药物在体内聚集，从而更易发生ADR。

3.2ADR的发生特点

87例ADR患者中，有药物过敏史者10例，占11.5%，其中2例对2种以上药物过敏，提示过敏体质者较易发生ADR。因此，在患者用药前需仔细询问其既往用药史及过敏史，并如实记录在案，为药物治疗提供参考。87例ADR报告中，首次用药发生ADR有51例，再次用药发生ADR有36例。ADR发生时间上，49例发生于用药10 min内，17例ADR发生于用药30 min内，分别占总发生例数的52.9 %和19.5%。上述信息提示，首次用药和再次用药者均可发生过敏反应，用药10～30 min内需严密监测患者的反应，并做好相应的急救措施。其过敏反应发生原因可能是药物本身和制剂中含有赋形剂右旋糖酐等大分子物质，对于过敏体质患者首次用药后使机体致敏而产生相应抗体，再次应用后启动机体免疫应答从而发生过敏反应。对于首次用药即产生过敏反应症状者考虑类过敏反应为其主要机制之一。类过敏反应的特点是：无免疫球蛋白E参与，系药物直接刺激巨噬细胞和嗜碱粒细胞而释放大量组胺或通过补体旁路，组胺的释放并不依靠抗原-抗体反应，但表现的临床症状却与过敏反应症状几乎无区别[6]。

用法与用量方面，由于奈达铂制剂为注射剂，无口服剂型，因此静脉滴注为唯一给药途径，按药品说明书上以0.9%氯化钠注射液作为用药溶剂。87例患者中，5例按顺铂给药方式采用30 mg/m2小剂量多次给药，81例按药品说明书推荐剂量采用80～100 mg/m2大剂量单次给药。有研究结果显示，大剂量单次给药由于只要使用1 d，在消化系统和泌尿系统方面的ADR要少于小剂量多次给药方案，但在心脏毒性方面小剂量多次给药比大剂量单次给药要安全[7]。另有1例单次用量为60 mg者未根据上述2种方案给药，属用法与用量不正确。87例患者多数采用联合化疗方案，联合化疗的主要药物有紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶等。由于头颈部、胸部、妇科肿瘤多为生长较缓慢的实体瘤，处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多。联合化疗方案为先用大剂量周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭，因此氟尿嘧啶多在奈达铂后应用；在与紫杉类药合用时，由于铂类对肝药酶CYP有调节作用，使紫杉类药的清除率降低30%，因此紫杉类药一般先于奈达铂使用。联合化疗虽可提高抗肿瘤疗效，但由于抗肿瘤药多为细胞毒药物，同时也增强了对正常组织细胞的毒副反应。肿瘤患者在化疗前、后常规使用止吐、护胃、护肝、增强免疫功能、营养等辅助用药，一定程度上缓解了抗肿瘤药所致的不良反应，但需注意药物之间的相互作用，对于药理作用相同或类似的辅助药物只用1种即可。有资料显示，联合用药品种越多，其ADR发生率也越高[8]。

本次数据显示，奈达铂所致ADR以呼吸系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害等速发型变态反应为主，其中5例严重ADR中有4例为严重过敏反应，1例为Ⅵ度骨髓抑制。文献个案报道以速发型过敏反应居多[9-11]。相关文献报道的数据显示，奈达铂的常见ADR为骨髓抑制和消化道反应[12-13]，药品说明书中列举的主要和常见的ADR为骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。本研究分析结果与药品说明书及部分文献报道不相符的原因，可能是我院医护人员对骨髓抑制、消化道反应等抗肿瘤药常见的ADR未予上报。另外，呼吸系统损害和过敏反应等速发型症状在使用过程中较易被监测和发现，而骨髓抑制、肝肾功能异常、神经毒性等慢性毒性反应多发生于用药数日后，且临床症状不易观察，需相关实验室检查予以证实。《ADR报告和监测管理办法》中规定，新药以外的其他药品需报告新的和严重的ADR，这也提醒医护人员需加强对药品严重毒副反应和慢性毒性反应的监测和上报工作。

3.3ADR的预防和救治

上述87例奈达铂所致ADR病例中，症状轻微者经停药处理后即可自愈；出现呼吸困难或严重过敏反应的患者，经立即停药并保留静脉通路，予以吸氧，并酌情使用糖皮质激素(地塞米松)、抗组胺药(异丙嗪、苯海拉明)及对症处理后，全部治愈或好转。1例严重骨髓抑制患者，经采取保护性隔离，给予重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素11、输血及血制品等治疗，同时使用抗菌药物预防和控制感染、营养支持等综合治疗措施后，骨髓抑制程度减轻，并未出现严重并发症等情况。

奈达铂自研发上市以来，由于其肾毒性、胃肠道反应较顺铂轻，且不需要水化利尿，现已广泛应用于鼻咽癌、肺癌、食道癌等实体瘤的治疗。随着其临床使用率和使用量的增加，其ADR报告率也呈升高趋势[14-16]。为保证药品使用安全、有效，使用前应根据药品说明书及相关诊疗指南，严格掌握适应证，并详细询问患者的用药史、过敏史及家族史，对于铂类药物、右旋糖酐过敏的患者应禁用；用药前后可适当给予护胃、护肝、止吐药，以减轻对消化系统的损害；用药时需按照药品说明书的用法与用量和配制方法使用，并控制滴注速度和滴注时间，如首次输注时速度不宜过快，开始速度为5～10滴/min，5～10 min内密切监测患者呼吸、脉搏、血压、面色，如无不适可逐渐加快至50～60滴/min，滴注时间应>1 h；同时，医护人员应加强病房巡视，并配备好相关抢救设备和药品，以防紧急情况发生。用药后需定期监测血常规、肝肾功能以及神经系统反应，以加强对骨髓抑制、肝肾损害、神经毒性等慢性毒性反应的预防和救治。

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87 Cases of Adverse Drug Reaction Reports Induced by Nedaplatin

LUO Jia, YANG Liping, WU Yi, CAO Lizhi, CHEN Jinyan

(Dept.of Pharmacy, Hunan Provincial Cancer Hospital, Hunan Changsha 410013, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regularities and characteristics of adverse drug reactions(ADRs) induced by nedaplatin in clinic, so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: 87 cases of ADR reports induced by nedaplatin reported to National ADR Monitoring Center by Hunan Provincial Cancer Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”) from Jan. 2008 to Jun. 2015 were collected, statistical analysis was conducted on patients’ gender, age, drug use status, occurrence time of ADRs, ADR involved organs and (or) systems, and the prognosis, etc.. RESULTS: Of the 87 cases of ADR reports, the highest rate of ADRs occurred in patients with 40-<60 years old (73.6%); and the incidence of ADRs occurred within 10 minutes after administration was relatively high (52.9%). The main clinical manifestation of ADRs were immediate allergy, mainly involved the respiratory system(41.1%), followed by skin and its appendages injury(27.0%) and systemic symptoms (16.5%). CONCLUSIONS: Immediate allergy induced by nedaplatin are very common, the medical staffs should strengthen the monitoring and reporting of severe toxicreaction and chronic toxic reaction of antineoplastic drugs, so as to ensure the safe and effective medication in clinic.

KEYWORDSNedaplatin; Adverse drug reactions; Analysis

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0679-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.038

(收稿日期：2015-11-11)

*副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：383575916@qq.com