我国葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶缺乏症的分布特征和基因突变

林芬　杨辉　杨立业



我国葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶缺乏症的分布特征和基因突变

林芬杨辉杨立业

［摘要］葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶（glucose⁃6⁃phosphate dehydrogenas，G6PD）缺乏症是最常见的遗传性酶缺陷疾病，可导致急性溶血性贫血、新生儿高胆红素血症和慢性非球形红细胞溶血性贫血等疾病，其发生率和基因突变类型有明显的地域和种族特异性，本文主要综述了中国不同民族和地区G6PD缺乏症的分布特点和基因突变。

［关键词］葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶缺乏症；发病率；基因突变

作者单位：潮州南方医科大学附属潮州中心医院中心实验室，广东，潮州521021

葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶（glucose⁃6⁃phosphate de⁃hydrogenas，G6PD）缺乏症在全世界分布广泛，罹患者达4亿多人［1］，主要见于地中海沿岸、亚洲、非洲、南美洲及太平洋诸岛等热带和亚热带地区。我国也是该病的高发区，主要分布在长江以南的广大区域。深入研究G6PD缺乏症的分布特点和基因突变类型，对提高我国的人口素质和健康起到重要作用，也为研究我国各民族的起源及变迁提供重要的人类学资料。

1　G6PD缺乏症的发病机制

G6PD缺乏症经典的机制主要是G6PD基因发生突变导致其基因表达下降或酶结构发生改变，从而使G6PD酶活性降低，红细胞受氧化损伤而遭到破坏，引起溶血性贫血。近年来，随着分子生物学研究手段的进展，在G6PD缺乏症发病机制研究的许多方面有了新的发现，可能导致G6PD缺乏症新的分子病理机制有DNA甲基化、外显子剪接沉默子对于G6PD mRNA表达的调节和转录调节因子的调节，以及部分特殊位点的碱基变异导致的G6PD酶活性改变［1］。这些分子病理学发病机制不仅丰富了G6PD缺乏症的病因学，为临床诊治和遗传咨询提供帮助，也为其它部分发病机制不明的疾病的研究带来了新的研究思路。

2　G6PD缺乏症的分布与发生率

G6PD缺乏症在我国呈“南高北低”的分布特点，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川、台湾和香港等省和地区为高，部分省份人群的基因携带率高达16%［2］，随着纬度北移，发生率呈现下降趋势，长江以北省市罕有报道。据北京国家临床实验中心2013年196个实验室上报的30 000万新生儿筛查结果，G6PD的发生率为1∶44［3］。Chien等［4］筛查了台湾1996年～2005年1 211 632例中国新生儿，结果显示G6PD缺乏症的发生率为1.82%，香港的发生率为4.5%［5］，而新加坡、夏威夷等因移民原因成为高发地区。中国人群G6PD缺乏发生率具体见表1。

表1　我国各地区G6PD缺乏发生率Table 1 The prevalence of G6PD deficiency in various regions of China

由上表可见，我国不同地区人群G6PD缺乏症的发生率相差甚远，关于这种地域差异有几种解释：自然选择、遗传漂变和人群渊源不同［22］。

G6PD缺乏症和疟疾的地理分布高度一致，流行病学调查也证实了两者之间的相关性，即疟疾对人类的自然选择。我国的海南、广东、广西、云南是历史上有名的疟疾重灾区，G6PD缺乏者较多是长期自然选择的结果，其中南方客家人是“疟疾选择学说”的典型例子。史料中记载客家人先民多是中原汉人，由于战乱，饥荒和政权更换自中原历经5次大迁移迁居南方，也即是历史上所谓的“黎庶走南疆”“衣冠南渡”和“湖广填川”等事件，后来客家人分布在福建、广东、广西、台湾一带并吸收南方少数民族尤其是畲族的一些成份［23］。中原一带无疟疾流行记载，G6PD缺乏也几无报道，迁移至南方的客家人高频率的G6PD缺乏正是对疟疾抗性选择的结果。而同为云南地区，位于滇西南高疟区的勐腊县、德宏州傣族G6PD缺乏症发生率为16.6%和16.3%，处于滇西北疟疾低发区的大理市白族和中甸的发生率仅为1.19%和0.3%［24］。遗传漂变也是造成G6PD缺乏地域差异的可能原因，如海南南元门翁村苗族人群G6PD缺乏率高达44.83%［22］，福建穆云畲族则为13.61%［25］，这2个地区皆因地理环境闭塞、习惯族内通婚而造成G6PD缺乏高发，福建青水畲族G6PD缺乏率为6.07%，因为该族群相对开放且主张畲汉通婚［25］。此外，同一民族不同群体G6PD缺乏发生率显著不同，瑶族在广东和广西的发生率分别为0.31%和6.24%，广西那坡县壮族的发生率为5.2%，而广东连山县壮族的发生率为18.2%［26］，这提示同一民族不同群体渊源不同，可具有不同遗传特性。我国不同民族G6PD缺乏发生率见表2。

多年来，我国学者对于G6PD缺乏症的研究大多来自南方各省，但随着经济、交通高度发达，南北人群交流日益频繁，各地区G6PD缺乏症的发生率可能会发生改变，在北方人群进行筛查和预防宣传也有必要。

3　G6PD缺乏症的基因突变

人类的起源和迁移进化过程历史久远，规模宏大，在人群漫长的迁移过程中会产生和积累很多有意义的基因突变，这些突变的多态性及地理分布有助于揭示基因突变的起源和进化顺序。G6PD缺乏症是最常见的遗传性酶缺陷疾病，我们可以从其突变多态性上去寻找一些人群迁移的证据。

表2　我国各民族G6PD缺乏症发生率Table 2 The prevalence of G6PD deficiency among different ethnic population in China

3.1我国G6PD基因突变的研究

随着现代分子生物学技术的发展和突变检测技术的提高，人们已能从基因水平检测G6PD基因突变，目前世界范围内已报道160多种G6PD基因突变类型［1］。在我国，进行G6PD变异型的分子生物学鉴定研究有二十多年历史，1993年杜传书等［36］首先报道了中国人常见的2种突变类型G6PD Kai⁃ping（c.1388 G〉A）和G6PD Canton（c.1376 G〉T），以后陆续发现G6PD Gaohe（c.95 A〉G）等，迄今为止我国已发现超过35种的G6PD基因突变类型。

3.2中国人群G6PD缺乏症基因突变类型

G6PD变异有明显的地域或群体特异性，即某个群体或部族主要以某几种突变为主。如地中海沿岸国家以G6PD Mediterranean（c.563 C〉T）为主，非洲国家以G6PDA-（c.202 G〉A/c.376 A〉G）最为常见，而老挝、柬埔寨等基本上是G6PD Viangchan （c.871 G〉A/ c.1311 C〉T），印尼安汶人则多数是G6PD Vanua Lava（c.383 T〉C）［37］，以上这些突变可能是较古老的突变。在中国人群，G6PD Kaiping （c.1388 G〉A）、G6PD Canton（c.1376 G〉T）和G6PD Gaohe（c.95 A〉G）是最常见的3种G6PD基因突变类型，这3种突变频率之和占70%以上［37］，且仅在华人中存在，世界其他民族未见报道，这也揭示中华民族起源于共同的祖先。中国人群G6PD基因突变类型见表3。

G6PD基因突变型与种族起源的关系一直是研究的热点，从其分布情况可以粗略地判断某些族群的亲缘关系及历史上的迁移情况。如广西壮族与泰族共同起源于古代百越民族中的西瓯和骆越，其中部份迁徒到现泰国北部，受不同文化影响最终形成壮、泰2个民族［38］。G6PD Viangchan（c.871 G〉A / c.1311 C〉T）在泰国、老挝和马来西亚等东南亚国家是最常见的变异型，而该变异型被列为广西G6PD基因突变型第4位，为这一研究理论增加了遗传学证据［39］；G6PD Mahidol，（c.487 G〉A）是云南阿昌族主要聚集地德宏州最主要的突变类型，占84.2%，且所有G6PD Mahidol突变的个体均与多态性位点IVS5⁃612（G〉C）相连锁［40］。德宏州与缅甸接壤，这一地理位置便于阿昌族群众与缅甸人民进行贸易和民间交往，而c.487 G〉A突变型是缅甸人群中最常见突变型，占91.3%［40］，这提示阿昌族与缅甸人群之间可能发生过广泛的基因交流；我国贵州从江县侗族中c.592 C〉T突变型发生率高达52.94%［35］，成为该民族G6PD的主要突变类型，也和种族起源关系密切。最早迁入该地的居民较多具有该突变，而贵州山多，交通不便，且当地少数民族有不与外族通婚的特点，因此形成长期的隔离群体而导致该民族的高c.592 C〉T突变率，这一点也可以说明贵州从江县侗族是一个高隔离度的群体。

这样的例子尚有不少，我国是一个多民族国家，在G6PD基因上存在着多种类型的突变，研究这些突变对我国群体遗传学、人类学、民族源流和变迁提供新的思路和佐证。

4　展望

随着研究的深入，学者们不断尝试从遗传学、地理和人群迁徙的各个角度去分析G6PD缺乏的发生率、基因型和所在地区、民系以及疾病之间的关系，也取得了一定成果。然而，G6PD缺陷还有很多问题有待进一步的解答，例如女性杂合子常规生化检查无法确认，能否研究一种在基因水平上经济、快速地检出女性杂合子的方法？类如c.1311C〉T/ IVS⁃11 93T〉C的基因多态性位点是否

导致G6PD酶活性降低？其机制是什么？G6PD缺乏症与许多疾病的发生都有一定关系，这些疾病的G6PD缺陷机制和基因突变情况如何等问题都值得研究、探讨。

表3　中国人群G6PD基因突变类型Table 3 The genotypes of G6PD deficiency in Chinese population

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论著

论著

The distribution characterization and gene mutation of Glucose⁃6⁃phosphate dehydrogenase deficiency in China

LIN Fen，YANG Hui，YANG Liye
（Central Laboratory of Chaozhou Central Hospital，Nanfang Medical University，Chaozhou，Guangdong，China，521021）

［ABSTRACT］Glucose⁃6⁃phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency is a common inherited disorder worldwide. It may cause a large spectrum of diseases including neonatal jaundice, acute hemolysis, and severe chronic non⁃spherocytic hemolytic anemia. The frequency and gene mutation type of G6PD deficiency showed specific characteristics among widely varied regions and ethnic groups. This article characterizes the distribution and gene mutation G6PD deficiency among the different regions and ethnics groups in China.

［KEY WORDS］Gluocose⁃6⁃phosphate dehydrogenase（G6PD）deficiency；Frequency；Gene mutation

基金项目：广东省医学科学技术研究基金（A2014902,B2013444），潮州市科技计划项目（2014S08），广东省临床重点专科建设项目（检验科）（2012）

通讯作者：杨立业，E⁃mail: yangleeyee@sina.com