甲泼尼龙在儿童难治性支原体肺炎治疗中的临床分析

冯孝强，高春燕，胡晓红，刘世平



甲泼尼龙在儿童难治性支原体肺炎治疗中的临床分析

冯孝强，高春燕，胡晓红，刘世平

［摘要］目的 探讨分析不同剂量甲泼尼龙在儿童难治性支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）治疗中的作用。方法 选取2013年9月―2015年8月儿科住院的RMPP 90例，随机分为小剂量治疗组、大剂量治疗组、对照组，每组各30例，对照组给予抗支原体等常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上分别加用小剂量甲泼尼龙2 mg/（kg·d）及大剂量甲泼尼龙10 mg/（kg·d），比较3组热退时间、咳嗽缓解时间、住院时间、胸部影像学改变及不良反应。结果 2个治疗组患儿热退时间、咳嗽缓解时间、住院时间较对照组均明显缩短，大剂量治疗组较小剂量治疗组缩短更明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗2周时复查胸部影像学，小剂量治疗组16例（53.3%）炎症大部分吸收，大剂量治疗组20例（66.7%）炎症大部分吸收，对照组5例（16.7%）炎症大部分吸收，2个治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患儿均未发生严重不良反应。结论 小儿RMPP治疗中，在常规治疗基础上，联合应用短期大剂量或小剂量甲泼尼龙均可缩短大部分患儿的热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间，提高胸部影像学炎症吸收率，且未见严重不良反应；而应用甲泼尼龙大剂量与小剂量相比，两者总有效率无明显差异，但在热退时间、咳嗽缓解时间、缩短住院时间、提高胸部影像学炎症吸收率方面，前者较后者具有显著优势。

［关键词］肺炎；甲泼尼龙；肺炎支原体；儿童

［作者单位］716000陕西延安，延安大学附属医院儿科（冯孝强，高春燕，刘世平）；100048北京，解放军总医院第一附属医院儿科（胡晓红）

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是常见儿童呼吸系统感染性疾病中最重要的致病微生物之一，可导致各个年龄段儿童患病，其中最常见于3～12岁儿童［1］。支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是MP感染的重要表现形式，占儿童社区获得性肺炎的10%～40%，流行年份可达50%［2］。MP无细胞壁结构，对大环内酯类抗生素敏感，但近年来大量临床实践及研究发现［3］，一部分患儿给予阿奇霉素等大环内酯类抗生素正规用药1周或以上，但其症状和胸部影像学仍无明显改善，病情加重或迁延不愈，甚至出现一些严重的并发症，如肺不张、闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、肺间质纤维化、支气管扩张、哮喘，导致难治性支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的发生［4-5］。目前认为MP感染除了对机体细胞产生直接损害及毒作用外，免疫介导的损伤机制在MPP多系统、器官损害的发生、发展过程中更受关注［6］。此外，文献报道显示，MP感染会诱发或加重哮喘［7］，提示MP感染可能会改变机体免疫功能。糖皮质激素具有强大的免疫调节及抗炎作用，可阻断炎性介质的释放，并能够调节机体免疫状态，从而减轻RMPP的免疫损伤。多个临床研究表明，糖皮质激素在辅助治疗RMPP方面具有良好的效果［4，8-9］。而本研究通过随机分组方法观察不同剂量甲泼尼龙在小儿RMPP治疗中的作用并比较其疗效差异，旨在为临床更好地合理应用激素治疗RMPP提供循证医学依据。

1　资料与方法

1.1研究对象 选取2013年9月―2015年8月延安大学附属医院儿科病房住院1～14岁符合RMPP诊断标准的90例作为研究对象。入选条件：（1）符合第7版《实用儿科学》［10］支原体肺炎的诊断指标，①顽固性剧咳，伴或不伴发热；②急性期血MP-IgM阳性滴度≥1∶160，白细胞计数大多正常或稍增高；③胸片表现远较体征显著，X线胸片可见两肺点网状阴影或斑片状阴影或大片状阴影。（2）并符合下列3条中任意1条以上，①应用阿奇霉素正规治疗≥1周，患儿咳嗽、发热临床表现无明显好转或进行性加重，肺部X线（CT）无改变或加重；②并发肺内外多种并发症（肺不张、胸腔积液、中枢神经系统病变、皮疹、心包积液、肝脾大）；③病程较长（＞3周）。排除标准：①近1个月有糖皮质激素或免疫抑制剂使用史；②有使用糖皮质激素禁忌证；③肺结核；④合并先天性支气管肺疾病、先天性心脏病；⑤原发性或继发性免疫缺陷病及结缔组织疾病；⑥患儿家属不同意使用激素者。

1.2方法

1.2.1分组 采用随机数字表［11］方法进行随机化分组，90例分为3组，分别为A组即小剂量治疗组［甲泼尼龙2 mg/（kg·d），辉瑞制药比利时公司，批准文号H20130301］、B组即大剂量治疗组［甲泼尼龙10 mg/（kg·d）］、对照组，每组各30例。具体方法是将符合入组条件患儿按入院时间先后顺序编号1～90，抄随机数并进行随机数编号，按随机数由小到大编秩，若出现相同随机数，则按其出现的先后顺序，先出现者为小，然后进行归组，秩次为1～30入A组、31～60入B组、61～90入对照组。其中，A组男性16例、女性14例，年龄1.4～13（6.91±2.73）岁；B组男性17例、女性13例，年龄1. 8～12（6. 93± 2.79）岁；对照组男性15例、女性15例，年龄1.5～14 （7.09±2. 65）岁。3组患儿在年龄、性别、病情等方面差异无统计学意义（P＞0. 05）。

1.2.2治疗方法 3组患儿均给予阿奇霉素序贯治疗，具体为注射用阿奇霉素10 mg/ kg静脉滴注、1 / d、连用5～7 d，停4 d后改为口服阿奇霉素10 mg/ kg、1 / d、连用3 d、停4 d，后再次重复口服阿奇霉素3 d，总疗程21 d。相同基础治疗为镇咳、祛痰、退热、雾化吸入、支持治疗，合并细菌感染者联合第三代头孢菌素。A组在对照组基础上于病程6～7 d应用甲泼尼龙2 mg/（kg·d）、分2次静脉滴注（间隔6 h），B组在对照组基础上于病程6～7 d应用甲泼尼龙10 mg/（kg·d）、分2次静脉滴注（间隔6 h），连用3～5 d，至体温正常后48 h停用。

1.2.3观察指标 ①热退时间；②咳嗽缓解时间；③住院时间；④胸部影像学变化（治疗2周时）；⑤不良反应（一过性高血压、高血糖、心动过速、电解质紊乱、消化性溃疡、精神症状）。

1.2.4疗效判断 治疗2周时，①显效：体温正常，咳嗽明显缓解，X线胸片（CT）阴影大部分（2/3以上）吸收；②有效：体温正常，咳嗽缓解，X线胸片（CT）阴影部分（2/3以下）吸收；③无效：体温、咳嗽或X线胸片（CT）阴影无明显变化或加重。

1.3统计学处理 应用SPSS 22.0软件，计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组比较采用方差检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.13组患儿临床疗效 总有效率2个治疗组约95%、对照组56.7%，差异有统计学意义（χ2= 25.71，P=0.000 1）；A组与B组总有效率分别为93. 3%、96.7%，差异无统计学意义（χ2= 0.351，P=0.554）。见表1。

表1　治疗2周时3组患儿临床疗效（每组n=30）

2.2热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间 2个治疗组患儿在热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间方面与对照组比较均明显缩短，差异有统计学意义（P＜0. 05）。B组患儿热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间较A组缩短，两者对比差异也有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　3组患儿热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间（±s，d，每组n=30）

表2　3组患儿热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间（±s，d，每组n=30）

注：3组间比较，P＜0.05

组别　　体温恢复时间　　咳嗽缓解时间　　住院时间A组　9.85±1.41　 11.97±1.25　 16.40±2.22 B组　8.53±0.97　 11.45±1.33　 14.22±1.53对照组　12.26±1.37　 14.58±1.27　 17.83±1.98

2.3治疗组患儿胸部影像学吸收率 治疗2周时复查胸部X线（CT），A组16例（53.3%）炎症大部分吸收，B组20例（66.7%）炎症大部分吸收，对照组5例（16.7%）炎症大部分吸收。2个治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=16.03，P=0.000 3）；A组与B组比较，差异也有统计学意义（χ2=4.80，P= 0.028）。

2.4不良反应 2个治疗组加用甲泼尼龙后无消化性溃疡等严重不良反应事件发生，其中仅在2个治疗组中出现一过性高血压、高血糖、心动过速、电解质紊乱、精神症状一些轻微不良反应，且A组与B组比较不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。2个治疗组不良反应均未予特殊处理，停用甲泼尼龙后症状逐渐消失。

表3　2个治疗组患儿加用甲泼尼龙后不良反应发生情况

2.5转归 A组中有2例、B组中1例、对照组中13例治疗2周无效，此16例均经积极足量、足疗程抗感染并对症支持治疗后症状无明显缓解，后加用丙种球蛋白治疗。16例中，11例逐渐好转，仍有5例咳嗽无好转；5例转外院进一步做支气管镜并肺泡灌洗后逐渐恢复。

3　讨论

MP是一种原核病原体，没有细胞壁结构，因此药理作用靶点位于细胞壁上的抗生素治疗MPP均无良好效果，而大环内酯类抗生素如红霉素、阿奇霉素对其疗效良好。目前，支原体肺炎的发病机制仍在不断探索阶段，尚未完全研究清楚，现阶段的研究多考虑免疫效应、呼吸道上皮细胞吸附、支原体直接侵入、神经毒作用几方面因素，而免疫因素在其中扮演着重要角色［12］。MP作为抗原通过Ⅱ、Ⅲ型超敏反应导致MPP及肺外多脏器损伤［13］，并发展为RMPP。糖皮质激素可阻断免疫学发病机制，故对于RMPP的患儿适当使用糖皮质激素等免疫调节剂可提高疗效、缩短病程及减少复发［14］。本研究也证实，使用不同剂量甲泼尼龙治疗RMPP患儿均有不同程度缓解症状、缩短病程、提高疗效及减少住院时间的作用。糖皮质激素能够抑制免疫炎症反应，应用激素辅助治疗可以通过阻断各种炎症介质及细胞因子的释放，而调节机体的免疫状态，并可以减轻毛细血管扩张及降低其通透性，从而减少炎症渗出及炎症细胞聚集，抑制炎症因子风暴形成。而甲泼尼龙是人工合成的中效糖皮质激素，相对于其他糖皮质激素具有静脉给药起效快、与糖皮质激素受体亲和力强、抗炎和免疫调节功能强大、血药浓度稳定、药物在肺组织中浓度高，且无需肝脏转化，钠水潴留作用及对肾上腺垂体轴的抑制作用弱，不良反应少。

对于甲泼尼龙用量，既往多短期应用2 mg/（kg· d），多数疗效良好，而病情越重、炎症指标越高，糖皮质激素用量也越大；对于C反应蛋白明显增高者（＞200 mg/ L），研究表明可以使用10 mg/（kg·d）以上大剂量甲泼尼龙治疗［15］。延安大学附属医院也曾做相关单剂量临床研究［8］，但也有极少数应用甲泼尼龙15～30 mg/（kg·d）冲击治疗［4］。国内曾有报道使用甲泼尼龙20 mg/（kg·d）冲击治疗RMPP，疗效显著，且未发生明显不良反应［15］。超大剂量给予糖皮质激素可能出现消化道溃疡、消化道出血、严重感染、骨质疏松严重不良反应。本研究仅就2 mg/ （kg·d）及10 mg/（kg·d）剂量甲泼尼龙对RMPP的辅助治疗作用进行对比研究，未进行超大剂量甲泼尼龙冲击治疗研究。对于甲泼尼龙用法，根据其药物代谢动力学特点，其平均消除半衰期在1.8～5.2 h范围。因此，本研究2个治疗组均将甲泼尼龙每日总剂量分为2次静脉滴注、间隔6 h，相较于1次静脉滴注可以维持甲泼尼龙的血浆浓度、增强其对过度炎症反应的持续抑制、加强其作用；而对于分为3次以上静脉滴注，则每次用药量过小，且操作繁琐，难以达到预期快速控制炎症风暴的作用。

本研究通过给予常规剂量A组2 mg/（kg·d）及大剂量B组10 mg/（kg·d）甲泼尼龙，对比不同剂量甲泼尼龙对RMPP疗效的差异，结果显示2个治疗组均能明显提高小儿RMPP的临床疗效，治疗2周时，治疗总有效率从56.7%分别提高至93.3%及96.7%，差异有统计学意义（P＜0. 05），证明甲泼尼龙辅助治疗小儿RMPP有效；而A组与B组相比总有效率差异无统计学意义（P＞0.05），但B组显效率更高，说明大剂量甲泼尼龙在缓解患儿临床症状方面更有优势。在临床症状改善情况及住院时间的统计中，2个治疗组热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间均低于对照组，治疗2周时复查胸部影像学炎症吸收率均明显高于对照组，也证明甲泼尼龙辅助治疗RMPP的有效性；而A组与B组比较，患儿热退时间、咳嗽缓解时间及住院时间A组高于B组，治疗2周时复查胸部影像学炎症吸收率A组低于B组，证明大剂量甲泼尼龙辅助治疗RMPP较小剂量治疗疗效更好。在不良反应方面，2个治疗组均未出现消化性溃疡等严重不良反应，仅出现一过性高血压、高血糖、心动过速、电解质紊乱、精神症状一些轻微不良反应，且2个治疗组比较不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；2个治疗组不良反应均未予特殊处理，停用甲泼尼龙后症状逐渐消失，说明小剂量及大剂量甲泼尼龙辅助治疗小儿RMPP安全性良好。部分患儿经积极抗感染对症等治疗后仍无好转，转外院进一步做支气管镜并肺泡灌洗后逐渐恢复，提示RMPP患儿在积极内科治疗效果不佳时适时做支气管镜检查及治疗仍可收到良好的疗效。

综上所述，在抗感染治疗等前提下，使用大剂量或小剂量甲泼尼龙静脉滴注均有助于大部分RMPP患儿缓解临床症状，加快恢复，缩短住院时间。而大剂量甲泼尼龙与小剂量应用相比，两者总有效率无明显差异，但在热退时间、咳嗽缓解时间、缩短住院时间、提高胸部影像学炎症吸收率方面，前者较后者具有显著优势。

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Clinical analysis of the effects of methylprednisolone on the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

FENG Xiaoqiang1，GAO Chunyan1，HU Xiaohong2，LIU Shiping1
（1. Department of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Yan’an University，Yan’an Shanxi 716000，China；2. Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital，Beijing 100048，China）

［Abstract］Objective To investigate the clinical efficacy of different dose of methylprednisolone for children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP）. Methods Ninety children with RMPP，who were admitted to our hospital between September 2013 and August 2015，were allocated randomly into 3 groups：control group（antibiotics treatment，n = 30），low dose methylprednisolone group［methylprednisolone 2 mg/（kg·d）and antibiotics，n = 30］，high dose methylprednisolone group［methylprednisolone 10 mg/（kg·d）and antibiotics，n= 30］. Days that fever and respiratory symptom（cough）recovery，length of hospitalization，chest CT or X ray recovery and adverse drug reactions were compared among the 3 groups. Results The symptom recovery days and hospitalization days were shorter in the methylprednisolone groups than those in the control group；high dose methylprednisolone group were shorter than the low dose methylprednisolone group. The differences were statistically significant（P＜0. 05）. After 2-weeks treatment，20 （66. 7%）children in the high dose methylprednisolone group showed inflammation absorption in the iconography，while 16（53. 3%）in the low dose methylprednisolone group，5（16. 7%）in the control group（P＜0. 05）. There were no severe adverse events. Conclusion Methylprednisolone showed well efficacy in the treatment of the children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，high dose 10 mg/（kg·d）therapy was more effective than low dose 2 mg/（kg·d）therapy，with no more adverse drug reactions.

［Key words］Pneumonia；Methylprednisolone；Mycoplasma pneumoniae（MP）；Children

［中图分类号］R725. 6

［文献标志码］B

［文章编号］2095-3097（2016）02-0092-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 007

［基金项目］延安市科学技术研究发展计划项目（2015HM-15）

收稿日期：（2016-01-25 本文编辑：徐海琴）