热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的疗效与安全性系统评价

李 佳，欧 敏，许 珊，孙 飒，杨峥维



热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的疗效与安全性系统评价

李 佳，欧 敏，许 珊，孙 飒，杨峥维

［摘要］目的 系统评价热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的疗效与安全性。方法 计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国学术期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库，搜索热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的随机对照试验，由2位研究者根据纳入排除标准独立进行文献筛选和资料提取。采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行质量评价和Meta分析，并采用“推荐分级的评价、制定与评估”系统对证据质量和等级推荐进行分级。结果 共纳入9个随机双盲对照试验，均为在常规治疗基础上加用热毒宁注射液治疗婴幼儿毛细支气管炎。治疗组与对照组相比总有效率差异有统计学意义（风险率为1.19，95%置信区间1.06～1.35，P＜0.05）；治疗组与对照组相比，住院时长差异有统计学意义（平均差为-1.61，95%置信区间-2.70～-0.52，P＜0.001）；2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。经“推荐分级的评价、制定与评估”系统对证据质量评价显示，总有效率和住院时长2个结局指标的证据强度为低。结论 热毒宁注射液能有效应用于毛细支气管炎的治疗，且无严重不良反应。由于纳入的研究普遍质量不高，尚需开展更多大样本、多中心和高质量的随机对照试验来进一步验证。

［关键词］热毒宁注射液；毛细支气管炎；系统评价；Meta分析；推荐分级的评价、制定与评估

［作者单位］100048北京，海军总医院药剂科（李 佳，杨峥维），干部呼吸科（欧 敏）；264200山东威海，解放军第404医院药剂科（许珊），呼吸科（孙 飒）

毛细支气管炎是一种婴幼儿常见、多发的下呼吸道感染疾病，好发于冬春季节，主要由呼吸道合胞病毒感染引起，也可由腺病毒、流感病毒引起，好发于2岁以下婴幼儿，尤其3～6个月婴儿发病率最高［1］。其临床主要表现为发热、咳嗽、喘憋、肺部啰音、呼吸困难，严重者可并发呼吸衰竭甚至死亡［2］。目前，针对该疾病临床治疗措施主要通过使用支气管扩张剂及糖皮质激素对症治疗手段以达到缓解症状的目的。然而，目前的循证证据显示以上治疗措施与安慰剂相比，并未凸显明确的临床治疗效果［3-5］，因此仍需寻找安全有效的治疗策略。热毒宁注射液是一种由青蒿、栀子和金银花3味中药组成经现代制药工艺加工制成的纯中药制剂，具有清热、疏风和解毒的功能。近年来，较多文献报道了热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的疗效，但缺乏系统性的评价和分析［6-8］。因此，作者就近年来热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的有效性和安全性进行系统评价，为临床应用提供循证依据。

1　资料与方法

1.1文献来源 计算机检索Cochrane Library、Pub-Med、Embase、中国学术期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库。中文检索词为“热毒宁”“毛细支气管炎”“随机对照”“疗效”，英文检索词为“reduning injection”“bronchiolitis”“randomized controlled trial”等，如有可能，追溯参考文献中的相关研究。

1.2方法

1.2.1纳入标准 ①研究类型：国内外临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。②研究对象：临床诊断为毛细支气管炎的患者，年龄为2岁以内的婴幼儿。③干预措施：治疗组为热毒宁注射液，对照组为安慰剂或其他阳性药物。④结局指标：疗效指标采用总有效率、住院时长；安全性评价指标为不良反应发生率。

1.2.2排除标准 非随机（假随机）的临床试验，患者年龄＞2岁的临床研究。

1.2.3筛选和资料提取 由2位研究者按照纳入排除标准独立筛选文献，首先通过阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的获取全文，通过阅读全文判断是否符合纳入标准。对符合纳入标准的RCT，用“标准提取表”提取信息，包括：①一般资料，题目、作者、发表时间和文献来源；②研究特征，干预措施、随机方法、是否分配隐藏、盲法、失访一些情况；③结局指标，有效性评价指标（治愈、有效）和安全性指标（不良反应发生率）。如2位研究者发生分歧，通过讨论或由第3位经验人士协助裁定。如文献资料不全，通过与研究者邮件或电话联系获取相关信息，如研究者确实无法提供相关必要信息，则文献舍弃。

1.2.4方法学评价 按照Cochrane系统评价手册5.1.0版中RCT的方法学风险偏倚评估标准对符合纳入标准的RCT进行质量评价，评价结果分为低风险、高风险或不清楚［9］。评价内容包括：①随机方法是否正确；②是否分配隐藏；③是否盲法；④数据完整性，有无失访或退出；⑤有无发表偏倚。5项全部符合，则该文献总体判定为低风险偏倚；如任何1项为高风险项，则该文献总体判定为高风险；其他情况为中等风险。方法学评价同样由2名研究者独立进行，如遇分歧通过讨论或由第3位经验人士协助裁定。

1.3统计学处理 采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件对纳入研究进行分析。首先对纳入文献进行异质性检验，如I2≤50%，P＞0.05，则说明各项研究间异质性较小，选择固定效应模型分析；如I2＞50%，P＜0.05，则采用随机效应模型分析。二分类变量资料采用风险率（risk ratio，RR），各效应量采用95%置信区间（confidence interval，CI）表示。如各研究间存在明显异质性，则采取亚组分析或敏感性分析。

1.4结局指标质量评价 采用“推荐分级的评价、制定与评估（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）”系统对结局指标的证据强度进行评价，依据GRADE手册中的标准［10］，从风险偏倚、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚几方面对结局指标的质量进行评价，分为高、中、低和极低4个等级。

2　结果

2.1纳入文献 通过检索，共检索出113篇文献，其中Cochrane Library 1篇、PubMed 4篇、Embase 6篇、中国学术期刊全文数据库35篇、维普数据库29篇、万方数据库38篇；通过排除重复文献54篇，剩余59篇；再通过阅读题目和摘要，排除25篇，剩余34篇可能符合纳入标准。通过查看全文，最终纳入9篇文献（9个RCT）。各纳入文献情况见表1，文献筛选流程见图1。

表1　纳入文献基本信息

图1　文献筛选流程

2.2方法学质量评价 评价共纳入9篇RCT［6-8，11-16］，所有文献均基线可比且均提到了随机分配，其中1篇描述采用随机数字表，其余8篇未提及随机分配方法。所有文献也均未提及是否分配隐藏，未报道是否失访。文献质量评价结果见图2。

2.3热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的疗效

2.3.1总有效率 共有8个RCT报道了热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的总有效率，共纳入742例。Meta分析结果显示热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的总有效率优于对照组，差异有统计学意义（RR= 1.19，95%CI 1.06～1.35，P＜0.05，图3）。

图2　风险偏倚评估汇总

图3　热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的总有效率Meta分析森林图

2.3.2住院时长 共有6个RCT［6-8，11-12，15］报道了热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的住院时长，共纳入573例。Meta分析结果显示热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的住院时长短于对照组，差异有统计学意义［平均差为-1. 61，95%CI（-2.70～-0.52），P＜0.001］。见图4。

2.4热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的安全性共有2个RCT［8，11］对治疗过程中的不良反应进行了报道，常见为腹泻、呕吐、皮疹等。Meta分析结果显示治疗组和对照组的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05，图5）。

2.5质量证据强度 系统评价选择总有效率和住院时长为评价指标，采用GRADE系统进行结局指标质量证据强度评价。因大部分纳入RCT的方法学中对随机方法、是否分配隐藏、是否失访等均未报道，因此采取降1级处理。此外，虽纳入的各个研究间基线可比，但Meta分析结果显示异质性较高，因此采取降1级处理。结果显示本研究选取的2个结局指标的质量证据强度均为低（图6）。

图4　热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的住院时长Meta分析森林图

图5　热毒宁注射液治疗毛细支气管炎不良反应发生率

图6　结局指标的证据质量及推荐等级总结

3　讨论

3.1疗效评价 本研究评价了热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的疗效。从分析结果来看，在纳入的RCT中，有7个RCT选择利巴韦林为对照药。与利巴韦林相比，热毒宁注射液能有效提高毛细支气管炎患者的总有效率、缩短住院时长，差异有统计学意义（P＜0.01）；有1个RCT选择炎琥宁为对照药，结果显示热毒宁注射液略优于炎琥宁；有1个RCT选择痰热清为对照药，结果显示两者疗效相当。总体疗效结果证明治疗组优于对照组，说明热毒宁注射液用于婴幼儿毛细支气管炎治疗有一定的临床实用价值。

3.2安全性评价 中药注射剂在我国应用广泛，然而近年来越来越多的中药注射剂出现严重的不良反应事件［17-18］，使得中药注射剂的安全性成为业界讨论和争议的热点［19］。关于热毒宁注射液临床使用发生不良反应也有相关报道［20-21］。因此，本研究也对热毒宁注射液治疗毛细支气管炎的安全性进行了评价。在纳入的9篇文献中，大部分文献均描述为无明显不良反应发生，仅有2篇文献详细报道了治疗过程中出现的不良反应；汇总分析结果显示热毒宁注射液与对照组不良反应发生率均较低且无严重不良反应，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。涉及的不良反应主要有呕吐、腹泻和皮疹，与说明书中提示的已知不良反应一致。

3.3研究局限性 本研究纳入9个RCT，但在方法学上，纳入的研究普遍存在质量不高的情况，主要表现在对于随机方法报道不详，只有1个RCT提及采用随机数字法进行随机分组。没有任何一个研究提及是否隐藏分组。这些因素的存在使得纳入的RCT可能存在一定偏倚。此外，虽各研究间基线可比，但Meta分析结果显示异质性较高，这也是导致GRADE评价结局指标证据强度为低的主要原因。

3.4临床应用 基于当前已有的证据，热毒宁注射液辅助治疗毛细支气管炎疗效较好，能提高总有效率，并显著缩短住院时长，不良反应发生率较低。但本研究纳入的研究质量普遍不高且异质性较大，因此证据强度为低。鉴于此，需要更多大样本、多中心和高质量的RCT进一步验证，为临床应用提供更多可靠的循证证据。

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Efficacy and safety of Reduning injection for the treatment of bronchiolitis：a systematic review

LI Jia1，OU Min2，XU Shan3，SUN Sa4，YANG Zhengwei1
（1. Department of Pharmacy，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2. Department of Respiration of Cadres，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3. Department of Pharmacy，the 404 Hospital of PLA，Weihai Shandong 264200，China；4. Department of Respiratory，the 404 Hospital of PLA，Weihai Shandong 264200，China）

［Abstract］Objective To review the efficacy and safety of Reduning injection for treatment of bronchiofitis. Methods Randomized controlled trials（RCTs）of Reduning injection in the treatment of bronchiolitis in infants were searched in Cochrane Library，Pubmed，Embase，CNKI，VIP and WANFANG databases to Aug 2015. The quality of included RCTs was evaluated and the data were extracted by two independent researchers. Meta-analysis were performed with RevMan 5. 3 software and the GRADE system was applied to rate the quality of evidence. Results Nine RCTs were included in this study，according to the meta analysis results，the effective rate in Reduning group was better than the control group（RR=1. 19，95%CI 1. 06—1. 35，P＜0. 05）；the length of hospital stay was obviously shorter than the control group（MD = -1. 61，95%CI -2. 70—-0. 52，P＜0. 001）. Two studies described the adverse drug effects，and results showed there was no significant difference between the Reduning and control group（P＞0. 05）. The quality of evidence on effective rate and length of hospital stay were both assessed as low. Conclusion Reduning injection can improve the symptoms of bronchiolits and reduce the length of hospital stay with low frequency of adverse drug effects. Due to the low quality of evidence，more reasonable design，large multicentre，randomized controlled trials were needed to further confirm this conclusion.

［Key words］Reduning injection；Bronchiolitis；Systematic review；Meta-analysis；Grading of recommendations assessment，development and evaluation（GRADE）

［中图分类号］R725. 6

［文献标志码］A

［文章编号］2095-3097（2016）02-0106-06

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 011

［基金项目］军队保健专项科研课题（12BGZ19）

［通讯作者］欧 敏，E-mail：oumin1999@aliyun.com

收稿日期：（2015-09-13 本文编辑：冯 博）