葡萄籽原花青素对中老年OSAHS患者血浆IL-6和TNF-α水平的影响

李梦光，郝正伟，戈艳蕾，赵雅宁*

1.唐山玉田县医院，河北 唐山 063001；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000



*通信作者

葡萄籽原花青素对中老年OSAHS患者血浆IL-6和TNF-α水平的影响

李梦光1，郝正伟2，戈艳蕾2，赵雅宁2*

1.唐山玉田县医院，河北 唐山 063001；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000

[摘要]目的观察葡萄籽原花青素(Grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)对中老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血浆IL-6和TNF-α水平的影响。方法108例中老年OSAHS患者随机分为对照组(36例)、GSPE A组(36例)与GSPE B组(36例)。对照组给予持续气道正压通气(CPAP)治疗；GSPE A组和GSPE B组在此基础上分别给予高、低剂量GSPE口服治疗。在治疗前和治疗后8周，检测外周血白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，结合三组患者的疲劳度、嗜睡程度及PSG监测值变化，分析GSPE在治疗老年OSAHS的临床价值。结果治疗前，三组基本临床资料以及血IL-6和TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，GSPE A组和GSPE B组中IL-6、TNF-α水平、疲劳度和嗜睡程度评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；GSPE B组中IL-6、TNF-α水平、疲劳度和嗜睡程度评分低于GSPE A组,差异有统计学意义(P<0.05);GSPE B组总有效率(91.9%)显著高于对照组(70.5%)和GSPE A组(79.2%)，差异有统计学意义(P<0.05);GSPE A组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论GSPE可有效降低IL-6、TNF-α水平，提高中老年OSAHS患者的治疗效果。

[关键词]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；葡萄籽原花青素；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α

0引言

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种渐进性导致患者全身多系统、多器官渐进性损害的常见病症[1]，与心脑血管疾病和代谢等疾病的发生发展密切相关，在60岁以上老年人的发病率为20%～40%[2]。持续气道正压通气(Continuous positive airways pressure，CPAP)是治疗OSAHS的主要手段，主要是使患者克服咽部狭窄造成的阻塞，改善通气，消除和减少呼吸暂停，使氧分压升高、二氧化碳分压降低，改善睡眠，但数据显示，CPAP治疗的有效率为50%～70%[3]。如何进一步提高OSAHS治疗效果，改善患者生存质量是研究的重点。葡萄籽原花青素(Grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)是从葡萄籽中提取出的生物类黄酮物质，动物实验显示，GSPE可提高机体对缺氧的耐受能力，拮抗长期低氧对心、脑、肾等重要脏器的损伤[4-5]。但GSPE是否对OSAHS患者有一定的治疗效果，尚未见报道。本研究在CPAP治疗的基础上，应用GSPE干预OSAHS患者，观察患者症状的改善情况，以及血浆白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的变化，旨在为OSAHS的治疗提供新思路。

1对象与方法

1.1研究对象入选对象为2012年12月至2014年12月我院确诊为OSAHS的患者108例。纳入标准：①所有患者诊断标准均符合OSAHS诊治指南2011年修订版有关OSAHS的诊断标准[6]；②PSG监测显示，AHI(呼吸暂停低通气指数)在20～40次/h之间的中度OSAHS患者，最低SaO2(%)为65～84；③在患者知情条件下，同意并接受本试验的治疗方法，签署知情同意书，服从本研究安排；④年龄在45～60岁之间，初中及以上文化程度。排除标准：①酒精或药物依赖者；②有精神疾病史或近3个月应用过精神类药物者；③患有其他精神疾患、感染性疾病、心脑血管疾病及严重肝肾疾病等重要脏器疾病；④近3个月有创伤及手术史。

108例老年OSAHS患者随机分为对照组(36例)、GSPE A组(36例)与GSPE B组(36例)。三组患者在年龄、性别、文化程度、体重指数(BMI)、颈围、高血压、高血糖等病史资料以及治疗过程中的依从性等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　三组患者一般资料比较

注：治疗过程中，对照组2例、GSPE A组2例和GSPE B组3例被剔除(剔除原因均为不愿坚持CPAP治疗)

1.2治疗方法对照组：采用瑞典博雅(BREAS)PV101全自动正压无创呼吸机经鼻CPAP治疗，呼吸频率为6～40次/min，压力范围6～12 cmH2O。使用前均经CPAP压力调定，压力滴定治疗均在夜间进行，起始压力为4 cmH2O，最初治疗时最低SaO2在85%以上，AHI<5次/h，此时缺氧症状不严重，患者自觉症状轻。每2周根据患者缺氧改善情况和血气分析结果，及时调整吸氧浓度，对压力滴定进行调试，待患者病情有所好转后，再逐渐下调呼吸机参数，并减少通气治疗时间，延长停机时间。要求患者每晚至少使用CPAP治疗7 h，连续治疗8周。GSPE A组在CPAP治疗基础上给予GSPE口服(剂量:100 mg/粒，1粒/次，2次/d)；GSPE B组在CPAP治疗基础上给予GSPE口服(剂量:100 mg/粒，2粒/次，2次/d)；口服时间均为8周。

1.3检测指标治疗前后三组患者均进行多导睡眠图监测(Polysonmography，PSG)、疲劳程度、嗜睡程度评测，以及血清IL-6和TNF-α检测。

1.3.1多导睡眠图监测澳大利亚Compumedics公司生产的多导睡眠仪进行夜间连续7 h的PSG监测。检查者试验前l周禁用兴奋、催眠类药物。

1.3.2疲劳程度评测采用疲劳严重程度量表(Fatigue severity scale，FSS)对患者疲劳程度进行评测，包括9项评定条目(每个条目包含躯体性疲劳和精神性疲劳两个方面)，每项条目按疲劳严重程度计分(1～7分)，非常不同意记1分，非常同意记7分，分值越高疲劳度越严重。目前研究认为，FSS单项评分临界值为4分，即FSS≥4分即为疲劳，总分≥36分视为存在疲劳。

1.3.3主观嗜睡程度评测采用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)对患者的主观嗜睡程度进行评价(包含8项假设的场景)，每项条目按瞌睡严重程度分为0～3分，不会打瞌睡为0分，打瞌睡可能性很小为1分，打瞌睡可能性中等为2分，很可能打瞌睡为3分，总分根据患者每项的得分数进行相加，分数越高代表白天嗜睡情况越严重，总分为0～24分。具体项目：①坐着阅读时；②看电视时；③在公共场所坐着不活动时；④长时间坐车时中间不休息超过1 h；⑤在条件允许情况下，下午躺着休息时；⑥坐着与人谈话时；⑦午饭后在未饮酒的情况下安静坐着时；⑧开车等红绿灯时。

1.3.4疗效评价以AHI减少程度及SaO2提高程度将疗效分为治愈、显效、好转和无效。治愈：呼吸暂停、打鼾症状基本消失,AHI<5次/h、SaO2(%)>90%；显效：呼吸暂停、打鼾症状明显减轻，AHI<20次/h和降低≥50%；有效:呼吸暂停、打鼾症状减轻，AHI降低25%；无效：症状无明显变化，AHI降低5%。总有效率=[(治愈例数+显效例数+好转例数)/患者总例数]×100%。

1.3.5血TNF-α及IL-6检测清晨抽取空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min后，置-20 ℃下冰冻待测。采用放射免疫法检测血IL-6和TNF-α，试剂盒由北京华英生物技术研究公司提供，操作过程严格按照说明书进行。

2结果

2.1三组患者治疗效果比较GSPE B组总有效率(91.9%)显著高于对照组(70.5%)和GSPE A组(79.2%)，差异有统计学意义(P<0.05);GSPE A组与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　三组患者治疗效果比较(例，%)

注：*与对照组比较，χ2=10.02,P<0.05；#与GSPE A组比较，χ2=8.81,P<0.05

2.2三组患者治疗前后疲劳度和嗜睡程度比较治疗前，三组疲劳度和嗜睡程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,GSPE A组和GSPE B组疲劳度和嗜睡程度评分低于对照组(P<0.05)；GSPE B组疲劳度和嗜睡程度评分低于GSPE A组(P<0.05)。见表3。

表3　三组患者疲劳度及主观嗜睡程度评分比较

注：*与对照组比较,P<0.05；#与GSPE A组比较,P<0.05

2.3三组患者治疗前后血IL-6和TNF-α水平比较治疗前，三组IL-6和TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,GSPE A组和GSPE B组的IL-6和TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；GSPE B组IL-6和TNF-α低于GSPE A组(P<0.05)。见表4。

表4　三组患者治疗前后TNF-α和IL-6水平比较(pg/mL)

注：*与对照组比较,P<0.05；#与GSPE A组比较,P<0.05

3讨论

OSHAS患者睡眠时反复出现低氧血症和(或)高碳酸血症，可造成多个系统、多个器官的渐进性损害，如心脏疾病、脑卒中、痴呆症、糖尿病、代谢综合征等。氧化/抗氧化失衡是OSHAS重要的病理生理机制，模拟OSHAS低氧模式建立间歇性低氧动物模型发现，抗氧化治疗对间歇性低氧动物心肌组织、血管内皮细胞具有保护作用[7-9]。目前，抗氧化剂治疗OSAHS临床效果的结论不一，Madamanchi等[10]总结了12个大规模临床研究后指出，鉴于OSHAS入组人群的不一致性，以及所使用药物抗氧化能力的大小，未出现临床效果作为抗氧化治疗无效的依据。GSPE具有极强的抗氧化能力，是Vit E的50倍、Vit C的20倍，与SOD相当[11]。动物实验表明，GSPE可提高大鼠耐受低氧的时间和耗氧量。

本研究结果显示，与对照组比较，GSPE A组的有效率虽然未出现显著差异，但已出现增高趋势，而GSPE B组有效率更高；此外，GSPE组患者疲劳程度和日间嗜睡情况得到显著改善，说明GSPE对OSHAS有一定的治疗效果。GSPE可拮抗疲劳导致的呼吸肌组织内氧自由基的损伤，减轻呼吸肌组织的疲劳；提高大脑的低氧耐受能力，减轻中枢性疲劳[12-13]，这些可能是GSPE提高治疗效果的原因之一。

OSAHS患者体内的炎症反应明显增强。炎症反应不仅与OSAHS患者嗜睡、反应迟钝、情绪障碍、认知障碍等密切相关，同时在一定程度上启动及加速了OSAHS患者心脑血管疾病的发生[14]。郝伟华等[15]应用硫辛酸(LA)胶囊联合苏子油软胶囊(POSC)对15例OSAHS患者进行抗炎治疗，观察其对临床症状的初步改善时间、症状消失时间，停药半年后随访OSAHS再发与靶器官损伤(高血压、糖尿病)症状改善的情况，结果显示，这种联合抗炎方案具有很好的临床疗效，提示抗炎治疗对OSAHS治疗的重要性。为进一步明确GSPE治疗OSAHS的作用，本研究观察了IL-6和TNF-α的变化，结果显示，GSPE组二者水平呈剂量依赖性降低，说明GSPE可以降低OSAHS患者的炎症反应。动物实验证实，GSPE可抑制炎症通路p38丝裂原活化蛋白激酶的激活及核因子-κB向胞内移位，发挥较强的抗炎作用[16]。目前，GSPE已应用到与炎症反应密切相关的疾病如高血压、动脉粥样硬化的防治中，取得了较好的效果。

综上所述，GSPE可有效降低IL-6、TNF-α水平，提高中老年OSAHS患者的治疗效果，为临床OSAHS的治疗提供新的思路和理论依据。

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Effect of grape seed proanthocyanidin extract on IL-6 and TNF-α in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

LI Meng-guan1,HAO Zheng-wei2,GE Yan-lei2,ZHAO Ya-nin2*

(1.Tangshan Yutian Hospital,Tangshan 063001,China;2.Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology,Tangshan 063000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of grape seed proanthocyanidin extract(GSPE) on IL-6 and TNF-α in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS).MethodsTotally 108 cases of OSAHS were divided into three groups:control group (36 cases),GSPE group A (36 cases) and GSPE group B (36 cases).Control group received continuously positive airways pressure (CPAP) treatment,while GSPE group A and GSPE group B received low and high dose of GSPE treatment orally besides CPAP.The peripheral blood interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were observed before and after 8 weeks of treatment.The clinical value of GSPE in the treatment of elderly patients with OSAHS was analyzed with the changes of fatigue,sleepiness and PSG monitoring values in the three groups.ResultsBefore treatment,there was no significant difference in basic clinical data of patients,IL-6 or TNF-α levels among the three groups (P>0.05);after treatment,the IL-6 and TNF-α level and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE group A and GSPE group B were lower than those in control group (P<0.05);the IL-6 and TNF-α level and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE group B were lower than those in GSPE group A (P<0.05);the rate of effectiveness in GSPE group B was higher than in GSPE group A and control group after 8 weeks (P>0.05),while no significance between GSPE group A and control group was observed (P>0.05).ConclusionGSPE can effectively reduce IL-6 and TNF-α level so as to promote the clinical effects on patients with OSAHS.

Key words：Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;Grape seed proanthocyanidin;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α

收稿日期：2015-08-14

基金项目：河北省医学科学研究重点课题(ZD20140500)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604017