1-磷酸鞘氨醇受体的研究进展

石小岩,廖爱军

中国医科大学附属盛京医院血液科，沈阳 110004



·综述·

1-磷酸鞘氨醇受体的研究进展

石小岩,廖爱军*

中国医科大学附属盛京医院血液科，沈阳 110004

[摘要]1-磷酸鞘氨醇S1P(Sphingosine 1-phosphate,S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子之一，作用于S1P受体后，在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用。Sphk-S1P-S1PR信号通路及其在炎症、肿瘤、动脉粥样硬化、自体免疫系统疾病、神经系统疾病等多种疾病中的作用已成为目前研究的热点之一。越来越多的S1P受体调节剂被研发。

[关键词]S1P；S1P受体；Sphk-S1P-S1PR信号通路；S1P受体调节剂

0引言

1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1-phosphate,S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子之一，S1P通过与其受体1-磷酸鞘氨醇受体(Sphingosine 1-phosphate receptors，S1PRs)结合，在不同细胞中发挥生物学效应，成为炎症、肿瘤、动脉粥样硬化、自体免疫系统疾病、神经系统疾病等多种疾病研究的热点之一。近年来，随着对S1P的产生以及其通过与S1PRs特异性结合并激活复杂下游信号的研究的逐渐深入，越来越多的以不同亚型S1PRs为特异性靶点的药物逐渐被研发，本文对此作一综述。

1S1P与S1PRs

鞘脂的代谢产物包括神经酰胺、鞘磷脂、S1P等，S1P主要由红细胞、血小板和内皮细胞的细胞膜上的鞘磷脂在多种酶的催化作用下产生的。神经酰胺(Ceramide，CER)经神经酰胺合成酶脱羧化作用后转化成鞘氨醇(Sphingosin，SPH)，在鞘氨醇激酶(Sphingosine kinase，SphK)的作用下，SPH被磷酸化为S1P。此外，巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等大部分细胞也分泌少量的S1P。S1P在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用。S1P1、S1P2、S1P3在脑、心脏、脾脏、肝脏、肺脏、胸腺、肾脏、骨骼肌等大部分组织中均有所表达，而S1P4主要在免疫系统的细胞表达，S1P5则主要在脾脏表达。SphK是一种高度保守的脂类激酶，具有互为异构的两种形式，即SphK1和SphK2。SphK1主要存在于细胞质中，而SphK2主要存在于细胞核中。S1P经S1P裂解酶(S1P lyase)和S1P磷酸酶(S1P-phosphatases，SPP)发生不可逆的降解，以此维持生物体内S1P的动态平衡[1-2]。

早在1990年，首个S1PR在人脐静脉内皮细胞上被提取出来，命名为S1PR1。随后，S1PR2～5陆续被发现。这5个受体均与GTP结合调节蛋白(G蛋白)相偶联。被认作是内皮分化基因家族(Endothelial differentiation genes，EDGs)的S1PR1～5亦分别被命名为EDG1、EDG5、EDG3、EDG6、EDG8。S1P通过与其受体S1PRs结合，在不同细胞中发挥生物学效应。很多细胞能通过自分泌或者旁分泌的方式分泌S1P,与S1PRs结合，并且有多种类型的细胞表达S1PRs，如免疫、心血管、中枢神经系统等。S1PRs在细胞的生长、分化、运动、存活、抗凋亡、成熟、血管生成等多种生物学功能上发挥重要作用，见表1[3-4]。

表1　S1PRs亚型的分布及其介导的细胞信号和生理功能

2Sphk-S1P-S1PR信号通路

鞘脂类及其代谢产物在膜受体介导的细胞信号传导通路中具有重要作用。SphK-S1P-S1PR信号通路是一条有关细胞存亡、增殖的信号通路。S1P既是细胞外递质，通过细胞表面受体作用于细胞外，与S1PRs结合，产生“由内而外”的信号通路，发挥生物学效应；又是细胞内信号转导的第二信使，直接作用于细胞内的不同蛋白靶点介导多种生物学效应。

S1PR1～S1PR5均与Gi/o偶联，与Gq偶联的有S1PR2、S1PR3，除S1PR1外，其余的S1PRs均与G12/13偶联。S1PRs与Gi/o偶联后，可以激活下游的磷脂酶C(Phospholipase C,PLC)、Ras和磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)。PLC通过激活下游的Ca2+和蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)调节细胞的趋化作用。Ras通过激活下游的细胞外信号调节激酶(Extracellular signal regulated kinase，ERK)调节细胞的增殖活性。PI3K通过激活下游的蛋白激酶(Protein kinase B，Akt)和Rac分别影响细胞的存活和运动性能。S1PRs与Gq偶联后，可以激活下游的PLC，进而激活下游的Ca2+和PKC调节细胞的趋化作用。当G12/13被S1PRs激活后，下游的Rho被激活调节细胞的抗迁移性能，见表1[5-6]。Michael等[7]研究表明，S1P可以抑制组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)，相当于HDACs的抑制剂，可以保护组氨酸末端的赖氨酸不被去乙酰化，进而促进基因转录水平，通过表观遗传学调控细胞的存活。S1P亦可以通过调节肿瘤坏死因子受体相关因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)、神经元细胞中的p位点APP裂解酶1(β-site APP cleaving enzyme1，BACE1)的活性调控基因的表达。

3S1PRs调节剂与疾病治疗

2010年9月美国FDA批准的用于治疗复发性多发性硬化一线治疗的第一种口服药物芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)即为S1PRs靶向激动剂[8]。在体内，FTY720被SphK(SphK2为主)磷酸化为具有活性的pFTY720，pFTY720与S1P有化学结构同源性。除了FTY720，还有很多S1PRs激动剂和拮抗剂被研发(见表2)并逐渐应用于临床[1]。S1PRs的调节剂在炎症、肿瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔兹海默病、自体免疫疾病等多种生理和病理过程中发挥重要的调节作用。

3.1S1PRs与肿瘤国内外大量研究表明，SphK1及其产物S1P有促进肿瘤生长、代谢、新生血管生成，抑制肿瘤凋亡的作用。癌变的组织往往高表达SphK1，这与肿瘤对放疗、化疗的耐药及不良的预后有关。S1P可以通过减弱神经酰胺的促凋亡作用来增加肿瘤细胞的耐药性。S1PR1是肿瘤细胞内及肿瘤微环境中信号传导及转录活化因子3(Signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)活化的关键元素，STAT3被激活后，白介素-6(Interleukin-6，IL-6)的表达上调，促进肿瘤细胞生长[7]。

S1PRs激动剂可诱导细胞发生凋亡首先报道于半胱天冬酶-3活化的雄激素依赖的前列腺癌细胞系，随后在很多抗肿瘤模型中被证实具有抗肿瘤活性，且与其可诱导多种凋亡通路有关，即细胞凋亡的内在途经和外在途经[8]。内在途经又称为线粒体途经，由线粒体膜上包括Bcl-2、Bad、Bax、Bid和Btf在内的Bcl-2家族所控制。线粒体在受到细胞内或细胞外的刺激后，膜的通透性会增加，使细胞色素C从线粒体内部释放到细胞质中，使半胱天冬酶-3被激活，进而引发凋亡。外在途经又称为死亡受体介导的凋亡途经，由Fas(即CD59)和Fas配体所介导。Fas与Fas配体结合后，使半胱天冬酶-8被激活，从而引发半胱天冬酶激活的瀑布式反应，最终通过激活的半胱天冬酶-3引发凋亡。

表2　S1PRs的调节剂

头颈部的肿瘤往往因为药物的毒副作用而限制了其治疗效果，容易对放疗和化疗产生耐药性[9-10]。在过去的20多年里，还没有发现能显著提高其缓解率的治疗方法。但Edmonds等[9]研究表明，通过调节Sphk-S1P-S1PR信号通路，有助于减弱头颈部对放疗和化疗的抵抗；Pchejetski等指出，对于前列腺癌，FTY720等可以增加体外培养的细胞或者异种移植小鼠模型对放疗的敏感性。S1PRs调节剂为对传统治疗方法反应欠佳的肿瘤的治疗提供了新的思路。

3.2S1PRs与心血管系统动脉粥样硬化是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管壁硬化为特征的全身性疾病，是心血管疾病发生和发展的直接原因。在血液循环中，S1P大部分与高密度脂蛋白(High density lipoprotein，HDL)和白蛋白等血浆蛋白结合。在小鼠模型中，S1P类似物与S1PRs结合可以通过降低低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)和载脂蛋白E (Apo lipoprotein E，ApoE )进而减少动脉粥样硬化的发病[7]。这可能和其通过作用于S1PR1引起淋巴细胞减少，并使经典活化的M1型巨噬细胞向替代性活化的M2型巨噬细胞转化有关。通过作用于S1PRs，胆固醇还可转化成27-羟基胆固醇来发挥抗动脉粥样硬化的活性。

3.3S1PRs与神经系统FTY720应用于复发性多发性硬化的治疗是神经系统疾病治疗史上以及将Sphk-S1P-S1PR信号通路应用于临床治疗的里程碑事件。多发性硬化是一种慢性自身免疫性的中枢神经系统疾病。T细胞介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变是本病的主要发病机制。在中枢神经系统中，少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞等神经细胞均表达S1PRs，通过作用于S1PRs，FTY720可以抑制淋巴细胞外流，诱导淋巴细胞归巢、凋亡，可以减弱淋巴细胞对中枢神经系统的浸润，减少对中枢神经系统的免疫损伤[11-13]。长期暴露于pFTY720，S1PRs会发生不可逆的内化和功能性拮抗，失去活性。FTY720用于复发性多发性硬化的维持治疗还可以显著降低疾病的恶化程度和复发率，且口服给药患者依从性良好，心动过缓等不良反应亦较少，患者耐受性良好。

3.4S1PRs与免疫系统当组织器官功能衰竭，发展至终末期时，器官移植已成为一种最有效的治疗方法。免疫抑制剂可以降低移植物抗宿主反应，推动了器官移植的发展。作为一种新型免疫抑制剂，S1PRs在抗移植物免疫排斥反应中具有重要应用价值。S1PRs激动剂的化学结构和作用机制不同于环孢素、雷帕霉素、他克莫司等常规的免疫抑制剂，它可以直接作用于淋巴细胞，使淋巴细胞聚集在淋巴结、脾等次级淋巴器官中，可逆性地降低血液和胸腺组织中淋巴细胞的数目，但不会对淋巴细胞产生毒性作用[14-15]。如：S1PR1激动剂CYM-5442能改变多种免疫细胞，如树突状细胞、自然杀伤细胞、CD4+CD25+调节性T细胞等细胞的功能，进而引起机体在免疫反应上的改变，起到抗免疫排斥的作用。

4展望

随着芬戈莫德在临床上的应用，很多新研发的S1PRs激动剂已经进入如多发性硬化、溃疡性结肠炎、银屑病、器官移植等的临床试验，研发具有高度选择性的S1PR调节剂，避免作用于其他S1PR亚型引起毒副作用，减少对机体正常免疫的抑制，避免诱发感染和肿瘤等，将是未来研究的热点之一。

参考文献：

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Research progress on the receptors of the S1P

SHI Xiao-yan,LIAO Ai-jun*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]S1P is one of the important signal molecules which can regulate many biological functions inside and outside the cells.It plays an important role in regulating many physiological and pathological processes after being combined with S1P receptors.Sphk-S1P-S1PR signaling pathway has become a hot spot in the current research on inflammation,cancer,atherosclerosis,autoimmune system diseases,nervous system diseases and so on.More and more regulators of S1PRs are being developed.

Key words：Sphingosine 1-phosphate(S1P);S1P receptors;Sphk-S1P-S1PR signaling pathway;Regulators of S1P receptors

收稿日期：2015-11-11

基金项目：国家自然科学基金(81272629)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604032

*通信作者