二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗糖耐量减低合并非酒精性脂肪肝病患者的疗效观察

郭　伟，高明松，李　伟，周　杨，谢海鹰

（湖北省武汉市第一医院内分泌科，湖北武汉430022）



二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗糖耐量减低合并非酒精性脂肪肝病患者的疗效观察

郭伟，高明松，李伟，周杨，谢海鹰

（湖北省武汉市第一医院内分泌科，湖北武汉430022）

摘要：目的探讨二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊对糖耐量减低（IGT）合并非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者的影响。方法选取IGT合并NAFLD患者72例。对照组36例，予以饮食及运动治疗；观察组36例，在饮食及运动治疗基础上，联合使用二甲双胍片及水飞蓟宾胶囊口服，疗程均为12周。治疗前及治疗12周后，所有患者进行肝脏CT检查，比较两组临床指标、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肝脂肪变等的变化。结果治疗12周后，与治疗前及对照组治疗后比较，观察组体重指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹血浆胰岛素（FIN）、糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、TNF-α均明显改善（P＜0.05）；观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。观察组肝脂肪变的程度与BMI、HOMA-IR、TG、TC、TNF-α呈正相关（P＜0.05）。结论二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊能够有效改善胰岛素抵抗、降低肝酶及炎症因子TNF-α水平，减少肝脏脂肪变程度。

关键词：二甲双胍；水飞蓟宾胶囊；糖耐量减低；非酒精性脂肪肝病；肝脂肪变

随着人们生活水平的不断提高，糖耐量减低（abnormal glucose tolerance，IGT）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病率呈逐年增加的趋势。NAFLD易发展为IGT甚至T2DM，NAFLD的IGT发病率比普通人群高3.8～11.0倍，NAFLD合并IGT的发病率高达34％～74％［1］，如何防治IGT、NAFLD成为研究的热点及难点。本研究观察二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗前后，IGT合并NAFLD患者血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和肝脂肪变程度的变化，并探讨二甲双胍、水飞蓟宾胶囊改善IGT合并NAFLD患者胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及肝脂肪变等的可能机制。

1　资料与方法

1.1 病例资料

选取2011年5月-2014年5月在武汉市第一医院内分泌科诊治的IGT合并NAFLD患者72例。IGT诊断标准：所有患者行75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），符合2010年《中国2型糖尿病防治指南》中IGT的诊断标准［2］，NAFLD诊断标准：①符合NAFLD超声诊断标准［3］。肝脏超声检查具备≥2项表现者为弥漫性脂肪肝：a.肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；b.肝内管道结构显示不清；c.肝脏远场回声逐渐衰减。②符合以下条件：a.年龄18～70岁；b.近3个月内未使用调脂药物；c.谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspertate aminotransferase，AST）水平≤2倍正常参考上限；d.签署知情同意书。排除标准：①除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；②过量酒精摄入者（饮酒量折合乙醇量：男性每周＞140 g，女性＞70 g）；③心、肝、肾功能不全患者；④合并严重的高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）、肺心病等内科基础疾病患者；⑤妊娠期、哺乳期妇女；⑥精神病患者。72例患者随机分为观察组和对照组。观察组36例，其中男性20例，女性16例；年龄38～68，平均（47.1±10.2）岁；合并高血压患者12例，血脂异常25例，冠心病2例。对照组36例，其中男性21例，女性15例；年龄39～69，平均（47.6±10.8）岁；合并高血压患者13例，血脂异常26例，冠心病3例。两组患者能够生活自理，无功能障碍，冠心病患者心电图为轻度ST-T改变，心功能Ⅰ级。所有患者为初次确诊IGT合并NAFLD，未接受任何治疗措施，包括饮食、运动及药物治疗。两组患者一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组、观察组均进行IGT及NAFLD的健康教育。控制饮食，包括严格禁酒，总热量摄入≤125.52 kJ/（kg/·d）。改变饮食组分，无糖低脂的平衡膳食，中等量有氧运动，每周＞4次，累计锻炼时间150 min/周。对照组36例，予以饮食及运动治疗；观察组36例，在饮食及运动治疗基础上，联合使用二甲双胍片（商品名：格华止，中美上海施贵宝制药有限公司），20 mg/（kg/·d），及水飞蓟宾胶囊（商品名：水林佳，天津天士力制药有限公司），105 mg，3次/d口服，疗程均为12周。每2周复诊1次，对不良事件进行记录。

1.3 观测指标

治疗前后，测量受试者的身高、体重等，计算体重指数（body mass index，BMI）。受试者均隔夜空腹12 h，清晨静脉采血5 ml，用于测BMI、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹血浆胰岛素（fasting plasma insulin，FIN）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、胆固醇（Cholesterol，TC）、ALT、AST、TNF-α。FBG测定采用氧化酶法，试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司；TG、TC采用酶比色法，试剂盒购自宁波瑞源生物科技有限公司；FBG、ALT、AST、TG、TC采用美国贝克曼公司的AU2700生化分析仪进行检查；HbA1c采用高效液相色谱法，由美国伯乐公司的D10糖化血红蛋白分析仪进行检查；FIN测定采用电化学发光法，试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司，采用美国罗氏公司C601电化学发光分析仪进行检查；TNF-α测定采用化学发光法，采用德国西门子Immulite 1000化学发光免疫分析仪进行检查。以上检测由专人严格按照说明书进行操作，试剂盒批内变异系数（coefficient variations，CV）及批间CV＜10％。IR的评估采用胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。CT判断肝脂肪变的标准［3］：肝脏密度弥漫性降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1.0即可诊断脂肪肝。①轻度：肝/脾CT比值0.7～1.0；②中度：肝/脾CT比值0.5～0.7；③重度：肝/脾CT比值≤0.5。

1.4 疗效标准

1.4.1 显效CT显示肝/脾CT比值＞1.0，或由重度转为轻度。

1.4.2 有效CT分度减轻一级。

1.4.3 无效未达到上述显效或有效标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100％。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以率表示，用χ2检验，组间比较用t检验。其中，治疗前观察组和对照组的比较、治疗后观察组和对照组的比较用独立样本t检验；观察组治疗前后的比较、对照组治疗前后的比较用配对t检验。相关性分析用Spearman等级相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 生化指标比较

治疗前，观察组和对照组BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12周后，观察组BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α与治疗前比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗12周后明显改善。治疗12周后，对照组BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC与治疗前比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗12周后对照组略下降。治疗12周后，对照组FIN、ALT、AST、TNF-α与治疗前比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗12周后对照组无明显改善。观察组BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α与对照组比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组较对照组明显改善。见表1。

表1　两组治疗前后生化指标比较（n=36，±s）

表1　两组治疗前后生化指标比较（n=36，±s）

注：t1值、P1值：治疗前观察组与对照组比较；t2值、P2值：对照组治疗前后比较；t3值、P3值：观察组治疗前后比较；t4值、P4值：治疗后观察组与对照组比较

组别　BMI/ （kg/m2）FBG/ （mmol/L）　（μIU/L）　HOMA-IR　 HbA1c/ ％ FIN/TG/ （mmol/L）TC/ （mmol/L）ALT/ （mmol/L）AST/ （mmol/L）TNF-α/ （pg/ml）对照组治疗前　28.96±0.92 6.89±0.42 22.39±0.73 8.00±0.84　 6.59±0.69　 4.64±0.55　 6.34±0.25 58.88±2.90 48.96±2.40 16.43±0.74治疗后　27.62±0.97 5.99±0.55 22.38±0.69 6.30±0.94　 5.68±0.71　 3.78±0.61　 5.93±0.31 58.84±2.94 48.95±2.43 16.41±0.76观察组治疗前　28.71±0.94 7.00±0.84 22.52±1.17 7.70±1.10　 6.62±0.64　 4.40±0.72　 6.27±0.31 58.95±4.06 48.49±4.10 16.61±1.26治疗后　26.33±0.84 4.97±0.73 18.89±0.99 5.23±0.85　 5.07±0.63　 2.03±0.58　 4.90±0.34 38.87±3.76 35.03±3.87 10.27±1.04 t1值　1.146　 -0.655　 -0.563　 1.278　 -0.167　 1.629　 0.981　 -0.088　 0.599　 -0.728 P1值　0.256　 0.515　 0.575　 0.206　 0.868　 0.108　 0.330　 0.930　 0.551　 0.469 t2值　7.216　 8.640　 0.475　 9.051　 6.771　 7.304　 7.999　 0.489　 0.084　 0.244 P2值　0.000　 0.000　 0.638　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.628　 0.934　 0.809 t3值　11.985　 13.117　 14.020　 11.323　 12.138　 15.809　 16.528　 20.916　 13.445　 23.404 P3值　0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000 t4值　6.045　 6.748　 17.283　 5.052　 3.924　 12.517　 13.309　 25.089　 18.267　 28.524 P4值　0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000

2.2 肝脂肪变程度比较

治疗12周后，对照组总有效率为36.11％，低于观察组的66.67％（χ2=6.727，P=0.009）。见表2。

2.3 不良反应

观察组患者服药过程中，轻度胃肠胀气、恶心等反应3例，均可耐受。

表2　两组患者肝脂肪变程度比较（n=36）

2.4 相关性分析

Spearman等级相关分析显示，观察组肝脂肪变的程度与BMI、HOMA-IR、TG、TC、TNF-α呈正相关（P＜0.05），与其他指标无关。见表3。

表3　肝脂肪变程度与临床指标的相关性分析

3　讨论

NAFLD是我国仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病，是以肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，但其发病机制尚未完全明确。目前，认为启动因素是IR和游离脂肪酸增加引起的糖脂代谢紊乱，在此基础上发生氧化应激和脂质过氧化反应，造成肝细胞损伤和炎症反应［4-5］，而IR也是T2DM发病的基础。前瞻性研究显示，IR在T2DM出现前10～20年就存在［6］，所以IGT患者普遍存在IR，IR是IGT、NAFLD的共同病理生理基础［7-8］。肝脏组织损伤时，可影响细胞因子的分泌，其中TNF-α可诱导加重炎症反应，引起肝细胞的变性、坏死和纤维化，也可能通过降低胰岛素敏感性和诱导氧化反应等方式，促使肝细胞炎症坏死发生，导致不可逆的肝脏损伤，对整个疾病进程起至关重要的作用［9］，减少TNF-α的分泌或抑制其活性，可改善NAFLD状况。

NAFLD的治疗主要包括运动疗法、饮食疗法等基础治疗，目前尚未发现有效的单一治疗方法。二甲双胍能够改善IR，是临床指南推荐可用于治疗NAFLD的常用药物［3，10］，也是IGT治疗的一线用药，可以在受体水平提高外周和肝脏胰岛素敏感性，调节糖脂代谢紊乱，减少肝脏脂肪累积，减轻脂肪对肝细胞的损伤，改善脂肪肝的病理状态，改善IR［11-12］。但由于研究有限，其具体疗效尚待进一步临床试验证实［3］。

水飞蓟宾胶囊是一种天然植物保肝药，主要成份水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种二氢黄酮类成分，其进入机体后，能特异性地与肝细胞膜结合，保护、修复肝细胞膜，促进肝细胞再生，增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力，通过改善IR、维持肝脏线粒体功能完整及调节肝脏脂质氧化三大作用途径调节脂质的摄取和储存，改善肝脏脂肪沉积，促进肝脏合成代谢及增强肝脏解毒功能，已经广泛应用于NAFLD的治疗［13］。杨丕坚等［14］的研究结果表明，水飞蓟宾胶囊不仅能提高胰岛素敏感性，改善IR，而且能降低肝酶及机体的炎症反应，与本研究结果一致。

二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT合并NAFLD，可通过改善NAFLD患者的脂代谢，降低FFA和组织酸性氧化产物水平，改善IR，降低TG、TC及肝酶水平。另外二甲双胍还可通过降低血糖来减轻氧化压力并减少脂质氧化。在本研究中，二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗12周后，观察组血清BMI、FBG、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α降低较对照组更明显（P＜0.05），糖脂代谢、肝酶及肝脂肪变程度较治疗前明显改善，提示二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT合并NAFLD能够有效改善肝脏IR，调节糖脂代谢紊乱，降低肝酶及炎症因子TNF-α水平，减少肝脏脂肪变程度。

综上所述，二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT合并NAFLD，弥补二甲双胍单药治疗需要长疗程才能取得临床显著效果的缺憾，同时两药联合从不同的病理生理环节改善肝脏IR，降低肝酶及炎症因子TNF-α水平，与单纯饮食配合运动疗法比较，可以更有效地改善IR，调节糖脂代谢紊乱，减轻肝脂肪变程度及肝脏炎性损伤。二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊可以作为IGT合并NAFLD治疗的一线用药，值得临床推广。但本研究样本量较小，未设二甲双胍/水飞蓟宾胶囊单药对照组，且观察时间较短，二甲双胍联合水飞蓟宾胶囊治疗IGT合并NAFLD的远期疗效尚需进一步观察。

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（童颖丹编辑）

Effects of Metformin combined with Silibinin capsule in treatment of patients with impaired glucose tolerance complicated with nonalcoholic fatty liver disease

Wei Guo，Ming-song Gao，Wei Li，Yang Zhou，Hai-ying Xie
（Department of Endocrinology，the First Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430022，China）

Abstract:Objective To investigate the effect of Metformin combined with Silibinin on the serum TNF-α and liver steatosis in patients with impaired glucose tolerance（IGT）complicated with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）. Methods Seventy-two patients were randomly divided into two groups. The control group（n=36）received routine treatment of diet and exercise for 12 weeks，while the treatment group（n=36）received routine treatment of diet and exercise combined with Metformin and Silibinin for 12 weeks. Before treatment and 12 weeks after treatment，BMI，FBG，fasting plasma insulin（FIN），HbA1c，TG，TC，HOMA-IR，ALT，AST and TNF-α were compared between both groups；furthermore，all patients had liver CT examination to evaluate the degree of liver steatosis. Results BMI，FBG，FIN，HbA1c，TG，TC，HOMA-IR，ALT，AST and TNF-α in the treatment group decreased significantly after treatment compared with those before treatment and those of the controls after treatment（P＜0.05）. After treatment，the total effective rate of the treatment group was 66.67％；the total effective rate of the control group was 36.11％，the difference was statistically significant（P＜0.05）. In the treatment group，the degree of liver steatosis was positively correlated with BMI，HOMA-IR，TG，TC and TNF-α（P＜0.05）. Conclusions Metformin combined with Silibinin could improve insulin resistance，regulate glucolipid metabolic disorders，reduce the degree of liver steatosis；thus it is effectivein the treatment of IGT complicated with NAFLD.

Keywords:Metformin；Silibinin capsule；impaired glucose tolerance；nonalcoholic fatty liver disease；liver steatosis

中图分类号：R575.5；R587

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.020

文章编号：1005-8982（2016）11-0093-05

收稿日期：2015-11-09