终末期肾病患者骨质疏松的危险因素分析

许雪强 陈竹筠 邬步云 毛慧娟 曾 鸣 张 波 王宁宁 孙 彬 邢昌赢

终末期肾病患者骨质疏松的危险因素分析

许雪强 陈竹筠 邬步云 毛慧娟 曾 鸣 张 波 王宁宁 孙 彬 邢昌赢

目的：前瞻性观察终末期肾病(ESRD)患者临床指标与骨密度(BMD)的相关性，探讨ESRD患者发生骨质疏松的危险因素。 方法：选取2013年12月1日～2015年12月1日在江苏省人民医院肾内科就诊的ESRD患者，用双能X线扫描测定BMD，按股骨颈部位T≥-1.0、-2.5

终末期肾病 双能X线扫描 骨密度 骨质疏松

骨质疏松是引起脆性骨折最常见的骨代谢性疾病，主要表现为骨强度降低，骨折风险增加[1]，随着人类老龄化而呈更高的发病率[2]。骨密度(BMD)是体现骨量的重要参数，是反映骨强度的最主要标准，在普通人群中，一般将用双能X线扫描吸收法(DXA)测定的BMD作为预测骨折风险的最佳标准[3]。

慢性肾脏病(CKD)是骨质疏松强烈而独立的危险因素[4]，早期就出现BMD的下降，且随着CKD进展，骨质疏松症的患病率显著增加[5]。CKD 4～5期时几乎均继发慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)[6]，但研究发现，CKD患者,骨质疏松症骨折发生风险增加110%，而非骨质疏松仅增加63%，可推断ESRD患者除外CKD-MBD等因素，骨质疏松症仍是ESRD的骨折高发的危险因素[7-8]。美国肾脏病资料系统的报告，统计透析人群中男性和女性骨折发病率分别是正常人群的7.5倍和13.6倍[9-10]。因此，探讨ESRD患者发生骨质疏松的危险因素有助于早期防治骨质疏松和避免骨折发生,对延长ESRD患者的生存时间、改善生活质量和预后有积极意义。

对象与方法

研究对象 选取2013-12-01～2015-12-01在江苏省人民医院肾内科就诊的CKD患者。入选标准：(1)年龄16～85岁；(2)估算的肾小球滤过率(eGFR)≤15 ml/min(EPI-Cr公式)；(3)男女不限；(4)汉族。排除标准：(1)急性肾衰竭；(2)不能完成DXA扫描，或既往有类似检查不适史；(3)肾移植者；(4)既往有骨质疏松病史；(5)合并恶性肿瘤患者。本研究入选患者及家属均签署知情同意书，并提请伦理委员会审核通过(伦理号2016-SR-229)。

人体学指标 测量身高、体重，计算体质量指数(BMI)[BMI=体重(kg)/身高2(m2)]；通过询问患者和家属，采集研究对象的性别、年龄、绝经日期、原发疾病史、合并症及用药史等。

生化检测 所有研究对象均取清晨空腹外周静脉血(血液透析患者在距前次治疗的44h后的再次透析前取血，非内瘘侧)，送本院临床检验中心检测，项目包括血红蛋白(Hb)、血清肌酐、尿素氮、血清白蛋白、总钙，磷,碱性磷酸酶(ALP),血糖，血脂(总胆固醇、三酰甘油)等，25(OH)D(全自动电化学发光法)，全段甲状旁腺激素(iPTH)(化学发光免疫分析法)。

骨密度检测和评估标准 采用美国LUNAR公司生产的EXPERT-XL型双能X线扫描仪测定患者股骨颈部位的骨密度BMD，得出相应T值,T≥-1.0为骨量正常，-2.5

统计学分析 采用SAS 9.2软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用student-t检验(正态分布、方差齐性时)或Wilcoxon秩和检验(非正态分布、方差齐性时)，多组间比较使用方差分析(正态分布、方差齐性时)或Kruskal-Wallis检验(非正态分布、方差齐性时)。分类资料以率表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素Logistic回归分析一般情况(性别、年龄、是否停经、身高、体重、BMI、吸烟、饮酒)、服用药物(钙剂、维生素D)、实验室检查(血钙、血磷、iPTH、血ALP、血清白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血糖、维生素D)、透析年限是否是骨质疏松潜在的危险因素。纳入单因素回归中有意义的变量进行逐步多因素Logistic回归(入选标准和剔除标准均为0.05)，分析骨质疏松的独立危险因素。采用受试者操作曲线的曲线下面积评价多元回归模型的预测价值。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

基线特征 本研究共筛选CKD患者998例，筛出ESRD患者620例，年龄(50.2±14.5)岁，身高(164.4±8.4)cm，体重(60.3±12.0)kg，BMI(22.3±4.3)kg/m2(表1)。其中男性350例，女性270例，已透析465例(75.0%)，透析龄(63.6±4.8)月。原发病为慢性肾小球肾炎420例，糖尿病相关性肾病56例，狼疮性肾炎17例，其他类型肾病128例(包括系统性血管炎、常染色体显性遗传多囊肾、良性小动脉性肾硬化症、原因不明等)。

表1 不同骨量的尿毒症患者基线特征

a：与骨量正常组相比：P<0.05；b：与低骨量组相比，P<0.05；c：与骨质疏松组相比，P<0.05；d：1例患者同时合并慢性肾小球肾炎 和糖尿病相关肾病

分组及组间比较 根据骨量分成三组，骨量正常组118例(19.0%)、低骨量组330例(53.2%)和骨质疏松组172例(27.7%)。身高、体重和BMI均随骨量的降低而下降(P<0.001)。我们还发现三组透析龄和透析患者的比例差异均无统计学意义。

将ESRD原发病分为慢性肾小球肾炎、糖尿病相关性肾病、狼疮性肾炎及其他类型肾病，但三组间比较都没有显著差异。另外，糖尿病、心脑血管疾病及高血压三种合并症在三组间有逐渐增多的趋势，但差异无统计学意义。

相关药物的使用，骨质疏松组中服维生素D制剂的患者多于骨量正常组(P<0.05)，而与低骨量组相比，差异不显著；服钙剂的患者在骨量降低的两组少于骨量正常组,但差异无统计学意义。

BMD检查与钙磷代谢的关系 骨质疏松组血磷较另两组更低(P<0.05)，而血钙虽有随骨量下降而降低的趋势，但差异不显著。iPTH、ALP随骨量降低而升高，特别是骨质疏松组，较另两组显著升高(P<0.05)。根据血清25(OH)D水平可分为25(OH)D缺乏(<20 ng/ml); 25(OH)D不足(≥20 ng/ml，≤30 ng/ml)；25(OH)D正常(>30 ng/ml)三组。三组25(OH)D总体水平均>30 ng/ml,虽然随着骨量下降有降低趋势，但组间比较差异均无统计学意义(表2)。

表2 ESRD患者的骨密度检查与钙磷代谢指标结果

a：与骨量正常组相比P<0.05；b：与低骨量组相比P<0.05；c：与骨质疏松组相比P<0.05

骨质疏松危险因素分析 单因素Logistic回归分析显示(表3)，高龄、女性、绝经、低体重、高iPTH、高ALP、服维生素D制剂可能是骨质疏松潜在的危险因素，高身高、高BMI和高血磷可能是潜在的保护因素。

表3 骨质疏松危险的单因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析，高龄(OR=1.06,95%CI 1.04～1.08)、低体重(OR=1.05，95%CI 1.01～1.09)、高iPTH(OR=1.04，95%CI 1.01～1.06)和高ALP(OR=1.07，95%CI 1.01～1.13)是ESRD患者发生骨质疏松的独立危险因素(P<0.05)，多因素模型预测骨质疏松的曲线下面积为0.762(0.720～0.804)。

讨 论

骨质疏松是一类多因素影响的代谢性骨病。ESRD患者的骨质疏松影响因素更多、更复杂。

本研究发现年龄增长是骨质疏松可能的危险因素，与既往研究结果一致[11-12]，Manolagas[13]认为其可能的机制是衰老、氧化应激和活性氧可通过核因子κB受体活化因子配体/核因子受体活化因子/骨保护素途径激活核因子κB(NF-κB)信号通路增强破骨细胞的活性，导致骨质疏松。对CKD 1～4期骨病的认识目前比较统一，BMD随BMI下降而降低[14]，本研究在ESRD患者也发现这种关系，BMD与BMI呈正相关，BMI下降可能是ESRD骨质疏松危险因素，这与Castillo 等[15]研究相符，而且对维持性透析患者的研究结果也是如此[16]。本研究发现体重下降是骨质疏松的独立危险因素，许多研究也有相似结论[17]，但有学者发现在非CKD的超重和肥胖患者(BMI>24 kg/m2)，BMI越高骨量反而降低，或者和正常体重没有差异[18]，这可能原因有BMI增加影响内分泌功能，导致骨量异常，活动能力下降和摔倒的防护能力下降。本研究纳入的患者BMI多在21～24 kg/m2，没有纳入过度肥胖的患者，因此本研究未发现过高BMI增加骨质疏松的风险。

本研究发现ESRD阶段，肾脏基础病或常见合并症对骨质疏松的影响不明显，且与是否透析，透析时间长短也没有显著关系，Jamal等[4]、Hartmut等[19]的研究也得出类似结论，Amemiya等[16]对CAPD的观察也发现肾病类型、透析龄与BMD没有相关性。

本研究发现iPTH、ALP和骨质疏松成正相关，且iPTH是骨质疏松的独立危险因素，与Hartmut[12]认识一致，iPTH和ALP是肾病中最实用的反映骨转运的标志物[19]。ESRD患者在iPTH和ALP显著升高时可考虑存在骨的高转运，且与骨质疏松有关[20]。机制可能是随着iPTH明显升高，引起骨对PTH抵抗和RANKL/OPG失衡[21]，由于血液透析可清除RANKL[22]，但OPG清除极少[23]，导致RANKL/OPG显著下降，引发破骨细胞活化、骨质破环，引起骨质疏松。骨的重构受iPTH、骨化三醇等的调节，也有研究认为，iPTH可通过增强成骨细胞RANAL/RANK的相互作用激活破骨细胞的活化，增强骨的吸收[24]。但Lobão等[14]对ESRD透析前的人群(103例)进行了研究，结果发现低骨量的发生风险和iPTH<70 pg/ml显著相关。所以，iPTH的极高和极低均反映了CKD-BMD不同骨代谢病变的差异，iPTH明显的异常均会导致骨质疏松。受试者操作曲线分析多元回归模型显示,高龄、低体重、高iPTH和高ALP是骨质疏松发生的独立危险因素，对骨质疏松有较好临床预测作用。

综上所述，ESRD患者骨质疏松患病率与原发病没有相关性；高龄、低体重、iPTH和ALP升高是骨质疏松的独立危险因素，用上述指标对ERSD患者骨质疏松风险进行评估及指导治疗具有普遍临床易操作性。

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(本文编辑 溢 行)

Risk factors of osteoporosis in patients with end-stage renal disease

XU Xueqiang,CHEN Zhujun,WU Buyun,MAO Huijuan,ZENG Ming,ZHANG Bo,WANG Ningning,SUN Bin,XING Changying

Department of Nephrology,Jiangsu Province Hospital,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

XING Changying(E-mail：cyxing62@126.com)

Objective：To investigate the relationship of clinic features, bone mineral density (BMD) and the risk of osteoporosis in patients with end-stage renal disease (ESRD) prospectively. Methodology：This study included six hundred and twenty patients with ESRD who admitted in the department of Nephrology, the first affiliated hospital of Nanjing Medical University from December 1st, 2013 to December 1st, 2015. All the patients were checked BMD with dual-energy X-ray absorptiometry, and divided into 3 groups by T value at femoral neck as normal bone mass (T≥-1.0,n=118) , low bone mass (-2.5

end-stage renal disease dual-energy X-ray absorptiometry bone mineral density osteoporosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.003

江苏省临床医学科技专项(BL2014080)

南京医科大学第一附属医院肾内科(南京，210029)

邢昌赢(E-mail：cyxing62@126.com)

2016-09-12

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