肾移植受者排斥反应的风险评估

受者因素

年龄年轻受者发生排斥反应的风险更大[3]，这是因为T细胞受体免疫应答随着年龄的增加而减弱[4]，也与年轻受者的治疗依从性差有关[5-6]。Tullius等[7]研究了1995年～2008年在“美国器官资源共享网络 (UNOS) ”注册的100 000例肾移植受者，发现随着年龄增加，受者1年内发生排斥反应的风险减少(图1)。另外一项研究入组了美国1995～2002年间27 207名肾移植受者，在调整了各种潜在的混杂因素后发现，年龄在18～44岁之间的受者一年内发生排斥反应的风险比44～59岁的受者高23%，其他亦有类似的结果[8]。

图1 供受者年龄与急性排斥反应发生率的关系[7]

性别受怀孕因素的影响，以往认为女性受者发生排斥反应的风险更大[9]，目前研究则认为，受者性别对免疫学风险的影响仍存在争议。一项大样本研究甚至得出男性受者发生排斥反应风险高于女性的结论[8]。鉴于目前研究结果不一致及缺少大样本队列研究，不建议将女性受者作为排斥反应的易感人群，特别是未妊娠致敏的女性(妊娠对排斥反应的影响详见下文)。

种族黑人受者发生急性排斥反应的风险更大[9-11]。非裔美国人CYP450 3A5 *1基因型出现的概率更高[10]，这会导致他克莫司暴露量更低[12]。一项前瞻性多中心研究入组了901例以吗替麦考酚酯和他克莫司作为维持方案的受者，结果发现非裔美国人术后一年内活检证实排斥反应(BPAB)的发生率是其他种族的近两倍(14.1%vs7.5%)[10]。近期一项研究认为非裔美国人排斥反应风险的增加主要发生在年轻人[13]；Schold等[13]观察了2000年～2009年行肾移植手术的112 120例患者，发现18～33岁非裔美国人急性排斥的发生率较对照组高33%，而>65岁年龄组急性排斥反应的发生率与其他种族同年龄组无明显差异。

依从性对免疫抑制剂依从性差是导致移植后排斥反应的一个重要原因。一项系统性研究表明，青少年受者总体依从性较差，而接近1/4的晚期急性排斥与自行减药或停药有关[14]。另外，依从性差的危险因素还包括透析和移植前不遵医嘱、低收入和社会保障差等。

妊娠来自瑞士的一项研究观察了301例女性在妊娠前后血清抗体的变化，发现妊娠致敏(单抗原磁珠法平均荧光强度>1 000)的发生率高达45%；而随着妊娠次数增加，血清妊娠相关抗体的水平也会增加[15]。Higgins等[16]观察了肾移植术前存在供者特异性抗体(DSA)的64例受者，发现32%的抗体产生与妊娠相关，而妊娠所致DSA在术后的峰值较输血和二次移植等所致的DSA更高。因此，对于既往妊娠≥1次的女性受者，即使移植前DSA处于较低水平，也应认为是免疫学中危或高危人群。

病毒感染既往有研究报道巨细胞病毒(CMV)感染和CMV病是急性排斥反应的独立危险因素[17]，但随着对CMV普遍预防的开展，CMV与急性排斥反应的相关性也越来越不显著。Kuo等[18]对2004年～2008年美国器官获取与移植网络(OPTN)24 216例受者进行研究，发现受者CMV血清学状态与急性排斥反应无关。肾移植术后Epstein-Barr病毒(EBV)感染的研究较少，有限的研究认为EBV血症可增加排斥反应的风险[19]，但术前EBV感染与免疫学风险无关。最近的研究表明持续出现的BK病毒血症与新出现的DSA Ⅱ类抗体有关，但其具体机制尚不明确[20]。BK病毒感染的主要治疗是撤减免疫抑制剂，这可能会导致急性排斥反应的增加。

移植肾功能延迟恢复(DGF) DGF是导致早期排斥反应的重要原因[3]。一项荟萃分析纳入了1994年～2005年发表的包括4 995例患者的11项研究，其合并后的分析结果表明移植后1年内DGF患者急性排斥反应的发生率是无DGF患者的1.38倍(95% CI 1.29～1.47)[21]。以上研究将移植早期需要透析治疗者均认为是DGF，而另一项单中心研究将DGF定义为经历两次或两次透析治疗，发现DGF患者出现急性排斥反应的风险更大(比值比1.66; 95% CI 1.11～2.49)，而仅透析一次并不会增加排斥反应的风险[22]。

二次移植目前有关二次肾移植的资料有限，但值得注意的是，在对可能导致排斥反应的危险因素[包括DSA和人类白细胞抗原(HLA)匹配情况等]进行多因素分析后，所有研究得出一致结论，即二次移植本身并非移植后排斥反应的危险因素[23-24]。OPTN资料显示，因BK病毒感染导致移植肾失功的患者行二次移植后1年内急性排斥反应的发生率仅为7%[23]。而另一项来自法国的研究显示[24]，尽管二次移植受者的长期存活率更差，但与首次移植相比，其急性排斥反应及耐激素急性排斥反应的发生率并没有显著增加。

其他重度肥胖的患者(BMI≥35 kg/m2)急性排斥发生的风险增加[9]。此外，体重并非受者免疫学风险增加的危险因素。同样，其他临床特征，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，丙型肝炎病毒感染、终末期肾病的原发病、透析时间和移植后糖尿病都与移植肾排斥反应的发生无明确关系[8,25-26]。

供者因素

供肾者的年龄与发生排斥反应风险的关系则恰恰相反。目前认为，年龄越大的供肾免疫原性越强，从而会增加受者排斥的风险[3]。Tullius等[1]，在>29岁的受者中，急性排斥反应的发生率随供者年龄增加而增加，但其差异在各年龄段之间不明显。相比受者年龄与排斥反应的高度相关性，供者年龄对排斥反应的影响较小。

供肾因素

供肾来源一直以来的观点认为，接受死亡后器官捐献的受者(包括心脏死亡和脑死亡)发生排斥反应的风险要大于接受活体器官捐献的受者，这与前者供肾缺血时间长，配型情况差有关。Gore等[9]总结了1997年～1999年接受肾移植的27 000例患者，认为接受活体供肾的受者发生排斥反应的机率明显降低。Chkhotua等[27]进一步对亲缘关系的活体供肾与非亲缘关系的活体供肾进行了对比，发现两者之间排斥反应发生率无显著差别。

一项来自法国的单中心研究入组了1 465例死亡后器官捐献的标准供肾受者与656例边缘供肾受者，发现虽然前者DGF的发生率更高且移植肾生存时间更差，但二者移植肾排斥反应的发生率无明显差别[28]。而另一项研究对死亡后器官捐献的两种类型——脑死亡后器官捐献(DBD)与心脏死亡后器官捐献(DCD)进行了对比，发现DBD是血管性排斥反应的危险因素，并认为这可能与DBD供者自主神经功能紊乱导致供肾非特异性炎症反应及缺血再灌注损伤有关[29]。

器官保存冷缺血时间长是导致移植肾损伤的确切危险因素，且随着冷缺血时间的延长，移植肾无功能的风险也随之增加[19]。有研究认为，低温保存30h后移植肾无功能的风险较保存6h增加40%[30]。冷缺血时间的延长并不会增加宿主免疫反应，却会增加DGF的风险和加剧缺血再灌注损伤，而后者是急性排斥反应的独立危险因素[31]。一项大型单中心研究发现在未出现DGF的患者中，急性排斥反应的风险并无明显增加。而对于活体供肾肾移植，冷缺血时间是否>8h对移植排斥反应的发生率并无显著影响[32]。总之，与冷缺血时间相比，DGF与排斥反应的关系更密切。

机器搏动性灌注保存法对减少排斥反应的意义目前仍存在争议。2009年,Gartwright等[22]入组了336对供肾，每对供肾分别采用机器搏动性灌注保存法与单纯冷冻保存法保存。结果表明机器搏动性灌注保存法能显著减少DGF的发生率并显著改善移植肾1年生存率，但1年内排斥的发生率二者无明显差异。另一项来自英国的多中心研究入组了45对DCD供肾，发现在移植后3月和1年内，采用机器搏动性灌注保存法与单纯冷冻保存法保存的供肾受者排斥反应发生率和人、肾存活率均无显著差异[33]。

其他因素

HLA匹配情况 1954年，世界第一例纯合双生子间的肾移植手术获得巨大成功，HLA匹配情况被公认为肾移植受者免疫学风险的重要影响因素。供受者HLA位点完全匹配的受者排斥反应发生率明显降低[8,25]。一项美国的研究提示与零错配的受者相比，错配位点大于三个的受者一年内排斥反应的发生率增加50%[8]。Opelz等[34]进一步对错配位点进行了具体分析，发现HLA DR位点错配与排斥反应的关系更密切。另外，相对于细胞性排斥反应，体液性排斥反应的发生受HLA错配的影响更大；一项单中心研究认为，与零错配的受者相比，三个以上位点错配的受者发生细胞性排斥反应和体液性排斥反应的风险比分别是5.00和1.86[25]。

补体依赖微量淋巴细胞毒(CDC)试验和DSA检测 1964年，T淋巴细胞或B淋巴细胞交叉配型以及CDC试验诞生并成为肾移植受者术前免疫风险评估的主要方法。CDC交叉配型阳性会增加术后急性排斥反应的发生率和移植肾丢失率。另外，单纯的B淋巴细胞进行交叉配型也会增加受者的免疫风险[35]。之后，抗人免疫球蛋白CDC(AHG-CDC)和流式细胞交叉配型(FCXM)技术均极大的提高了CDC试验的敏感度，使CDC试验至今仍作为肾移植受者免疫风险评估的重要方法。术前受者体内DSA是导致术后早期移植肾早期排斥反应的重要原因[36]。Luminnex单一抗原微珠检测技术可以精确地检测出DSA。DSA可直接针对HLA或其他内皮细胞抗原。一项系统性分析表明，移植前预存的DSA使急性排斥反应的风险升高2倍，使移植肾失功的风险升高75%。另外，与补体结合的DSA是移植肾失功的独立危险因素，但在肾移植术前罕见。由于目前国际上对DSA测定尚缺少统一的标准，因此关于DSA与排斥反应的研究很少。虽然早期群体反应性抗体(PRA)阳性一直被认为是急性排斥反应的危险因素，但随着DSA检测技术的发展，目前认为PRA升高导致排斥反应与DSA有关，PRA升高而DSA阴性并不会导致急性排斥反应的风险增加[25]。

小结：肾移植受者的免疫风险评估包括很多因素。目前认为供者的年龄、器官的来源，受者的年龄、种族、依从性和妊娠，以及DGF和冷缺血时间长都是肾移植受者免疫学风险的重要影响因素，而HLA配型、CDC试验、DSA检测也是评估肾移植受者的免疫风险的重要方法。

1 Ekberg H,Tedesco-Silva H,Demirbas A,et al.Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation.N Engl J Med,007,357(25):2562-2575.

2 Cippà PE,Schiesser M,Ekberg H,et al.Risk Stratification for Rejection and Infection after Kidney Transplantation.Clin J Am Soc Nephrol,2015,10(12):2213-2220.

3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) Transplant Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.Am J Transplant,2009,9(Suppl 3):S1-155.

4 Martins PN,Tullius SG,Markmann JF.Immunosenescence and immune response in organ transplantation.Int Rev Immunol,2014,33(3):162-173.

5 Chisholm MA.Issues of adherence to immunosuppressant therapy after solid-organ transplantation.Drugs,2002,62(4):567-575.

6 Greenstein S,Siegal B.Compliance and noncompliance in patients with a functioning renal transplant: a multicenter study.Transplantation,1998,66(12):1718-1726.

7 Tullius SG,Milford E.Kidney allocation and the aging immune response.N Engl J Med,2011,364(14):1369-1370.

8 Cole EH,Johnston O,Rose CL,et al.Impact of acute rejection and new-onset diabetes on long-term transplant graft and patient survival.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(3):814-821.

9 Gore JL,Pham PT,Danovitch GM,et al.Obesity and outcome following renal transplantation.Am J Transplant,2006,6(2):357-363.

10 Narayanan M,Pankewycz O,El-Ghoroury M,et al.Outcomes in African American kidney transplant patients receiving tacrolimus and mycophenolic acid immunosuppression.Transplantation,2013,95(4):566-572.

11 Quiroga I,McShane P,Koo DD,et al.Major effects of delayed graft function and cold ischaemia time on renal allograft survival.Nephrol Dial Transplant,2006,21(6):1689-1696.

12 Chen JS,Li LS,Cheng DR,et al.Effect of CYP3A5 genotype on renal allograft recipients treated with tacrolimus.Transplant Proc,2009,41(5):1557-1561.

13 Schold JD,Srinivas TR,Braun WE,et al.The relative risk of overall graft loss and acute rejection among African American renal transplant recipients is attenuated with advancing age.Clin Transplant,2011,25(5):721-730.

14 Dobbels F,Ruppar T,De Geest S,et al.Adherence to the immunosuppressive regimen in pediatric kidney transplant recipients: a systematic review.Pediatr Transplant,2010,14(5):603-613.

15 Hönger G,Fornaro I,Granado C,et al.Frequency and determinants of pregnancy-induced child-specific sensitization.Am J Transplant,2013,13(3):746-753.

16 Higgins R,Lowe D,Daga S,et al.Pregnancy-induced HLA antibodies respond more vigorously after renal transplantation than antibodies induced by prior transplantation.Hum Immunol,2015,76(8):546-552.

17 Sagedal S,Nordal KP,Hartmann A,et al.The impact of cytomegalovirus infection and disease on rejection episodes in renal allograft recipients.Am J Transplant,2002,2(9):850-856.

18 Kuo HT,Sampaio MS,Vincenti F,et al.Associations of pretransplant diabetes mellitus,new-onset diabetes after transplant,and acute rejection with transplant outcomes: an analysis of the Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing(OPTN/UNOS) database.Am J Kidney Dis,2010,56(6):1127-1139.

19 Li L,Chaudhuri A,Weintraub LA,et al.Subclinical cytomegalovirus and Epstein-Barr virus viremia are associated with adverse outcomes in pediatric renal transplantation.Pediatr Transplant,2007,11(2):187-195.

20 Sawinski D,Forde KA,Trofe-Clark J,et al.Persistent BK viremia does not increase intermediate-term graft loss but is associated with de novo donor-specific antibodies.J Am Soc Nephrol,2015,26(4):966-975.

21 Yarlagadda SG,Coca SG,Formica RN Jr, et al.Association between delayed graft function and allograft and patient survival: a systematic review and meta-analysis.Nephrol Dial Transplant,2009,24(3):1039-1047.

22 Cartwright NK.Machine perfusion or cold storage in deceased-donor kidney transplantation.N Engl J Med,2009,360(14):1460-1461.

23 Dharnidharka VR,Cherikh WS,Neff R,et al.Retransplantation after BK virus nephropathy in priorkidney transplant: an OPTN database analysis.Am J Transplant,2010,10(5): 1312-1315.

24 Trébern-Launay K,Foucher Y,Giral M,et al.Poor longterm outcome in second kidney transplantation: a delayed event.PLoS One,2012,7(10): e47915.

25 Dunn TB,Noreen H,Gillingham K,et al.Revisiting traditional risk factors for rejection and graft loss after kidney transplantation.Am J Transplant,2011,11(10):2132-2143.

26 Qiu J,Terasaki PI,Waki K,et al.HIV-positive renal recipients can achieve survival rates similar to those of HIV-negative patients.Transplantation,2006,81(12):1658-1661.

27 Chkhotua AB,Klein T,Shabtai E,et al.Kidney transplantation from living-unrelated donors: comparison of outcome with living-related and cadaveric transplants under current immunosuppressive protocols.Urology,2003,62(6):1002-1006.

28 Diet C,Audard V,Roudot-Thoraval F,et al.Immunological risk in recipients of kidney transplants from extended criteria donors.Nephrol Dial Transplant,2010,25(8):2745-2753.

29 Sánchez-Fructuoso AI,Prats D,Marques M,et al.Does donor brain death influence acute vascular rejection in the kidney transplant? Transplantation,2004,78(1):142-146.

30 Debout A,Foucher Y,Trébern-Launay K,et al.Each additional hour of cold ischemia time significantly increases the risk of graft failure and mortality following renal transplantation.Kidney Int,2015,87(2):343-349.

31 van der Vliet JA,Warlé MC.The need to reduce cold ischemia time in kidney transplantation.Curr Opin Organ Transplant,2013,18(2):174-178.

32 Simpkins CE,Montgomery RA,Hawxby AM,et al.Cold ischemia time and allograft outcomes in live donor renal transplantation: is live donor organ transport feasible? Am J Transplant,2007,7(1):99-107.

33 Watson CJ,Wells AC,Roberts RJ,et al.Cold machine perfusion versus static cold storage of kidneys donated after cardiac death: a UK multicenter randomized controlled trial.Am J Transplant,2010,10(9):1991-1999.

34 Opelz G,Döhler B.Ceppellini Lecture 2012: collateral damage from HLA mismatching in kidney transplantation.Tissue Antigens,2013,82(4):235-242.

35 Mahoney RJ,Taranto S,Edwards E.B-Cell crossmatching and kidney allograft outcome in 9031 United States transplant recipients.Hum Immunol,2002,63(4):324-335.

36 李雪，文吉秋．移植肾抗体介导的排斥反应的诊治新进展．肾脏病与透析肾移植杂志，2015，24(5)：481-486.

(本文编辑逸沐)

Pretransplant immunological risk assessment

LI Xue,TANG Zheng

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

Pretransplant risk assessment is an important basis for individual use of immunosuppressive agents.The accuracy of immunological risk assessment include many factors.For donors,deceased donation and older donor age remains a significant predictor.For recipient-related risk factors for acute rejection,the most compelling evidence points to younger age,African American ethnicity,non-adherence to medication,and female patients with more than one pregnancy.At the time of transplant,delayed graft function is one of the most clear-cut risk factors for acute rejection.Extended cold ischemia time (≥24h) may also play a contributory role.Conventional immunological markers,eg human leukocyte antigen (HLA), mismatching,complement-dependent cytotoxic (CDC) testing and pretransplant anti-HLA alloantibodies) are being reassessed.Together,these offer a realistic basis for planning an appropriate immunosuppression regimen in individual patients.

renal transplantation immunological risk rejection individual treatment

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.014

国家科技支撑计划课题(2015BAI12B05)，第一批国家临床重点专科项目(2014ZDZK001)

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科博士研究生(李雪) 国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-10-10