单克隆免疫球蛋白相关肾损害的诊治进展

杨 柳 综述 谢红浪 审校

·肾脏病临床·

单克隆免疫球蛋白相关肾损害的诊治进展

杨 柳 综述 谢红浪 审校

单克隆免疫球蛋白(MIg)或其片段导致的肾脏损害，称为单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)。过去，由于MGRS血液学改变更接近意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)，不主张对除AL淀粉样变性以外的MGRS进行治疗。但成功清除分泌MIg的细胞克隆能够保护肾功能，进展至终末期肾病的MGRS患者体内MIg水平与肾移植术后MGRS复发有关，获得血液学完全缓解能够避免移植肾失功，这些研究结果均表明MGRS并非意义未明，而必须积极治疗。本文主要就MGRS诊断及治疗的研究进展加以综述。

单克隆免疫球蛋白 肾脏损害 治疗

长期以来，体内存在单克隆免疫球蛋白(MIg)但不满足多发性骨髓瘤或淋巴瘤诊断的肾脏病患者常采取保守治疗，而部分低肿瘤负荷者临床结局仍然很差，死亡率高[1]。2012年，国际肾脏病与单克隆免疫球蛋白病研究组将非肿瘤性B细胞克隆分泌的MIg或其片段导致的肾脏损害命名为“单克隆免疫球蛋白相关肾损害”(MGRS)，以区别于仅有良性血液学异常、无器官功能损伤的“意义未明的单克隆免疫球蛋白病”(MGUS)[2]。 近年来，对于MGRS所属疾病的认识逐渐加深，本文将对其诊治最新进展进行综述。

MGRS类型

2016年，Sethi等[3]根据MGRS的发病机制将其分为以下类型： ⑴MIg直接沉积于肾组织致病(直接机制)：包括AL淀粉样变性、伴MIg沉积的膜增生性肾小球肾炎(PGNMID)、纤维样肾小球病(FGP)、免疫管状肾小球病(ITG)、管型肾病、轻链相关近端肾小管病、单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)及I型冷球蛋白血症等；⑵MIg异常调节补体替代途径间接致病(间接机制)：包括MIg相关C3肾小球病等(表1)。

MGRS的临床表现缺乏特异性，常见乏力、消瘦、水肿等症状，肾脏损害可呈现从尿检异常、肾病综合征、急进性肾炎、急性肾损害到终末期肾病等一系列表现，以蛋白尿、伴或不伴镜下血尿、肾功能不全最多见，伴或不伴血压的改变；存在补体异常活化者可呈现低补体血症，与致病性MIg特征有关[3-5]，其最终明确诊断仍依赖肾活检。

表1 单克隆免疫球蛋白病肾损害的分类[3]

实验室检查

从尿液、血液、骨髓及组织器官中检出MIg对于MGRS的定性有重要意义。年龄>50岁人群中单克隆免疫球蛋白病较常见，且既往研究显示近10%的遗传性淀粉样变性因患者血清MIg阳性而被误诊为AL淀粉样变性[6]，因此有必要明确单克隆免疫球蛋白病与肾脏病变之间的关联。血、尿蛋白电泳、血清游离轻链、免疫固定电泳等检查有助于对MIg进行定性、定量分析，尿蛋白免疫固定电泳有助于区分肾小球受累和肾小管间质损伤[7]。血清游离轻链定量检测并计算κ轻链/λ轻链比值兼具敏感度及特异度，免疫固定电泳敏感度更高，是目前检测免疫球蛋白的金标准，但无法对MIg定量是其局限性。由于MGRS通常仅有少数细胞克隆异常增生，实验室检查常无法检出MIg或游离轻链，Bridoux等[1]建议必要时进行免疫印迹试验(Western Blot)分析。

多数患者需通过肾活检病理检查证实肾组织中存在MIg。通过肾组织光镜、免疫荧光、电镜、免疫电镜和激光微分离/质谱分析等检查能够明确病理类型、病变严重程度及致病MIg性质。在AL淀粉样变性、MIDD、PGNMID等多种MGRS中，基线肾小球滤过率是肾脏远期预后的主要决定因素[8-10]。尿检正常但肾小球滤过率下降且存在MIg的患者有必要进行肾活检。已有报道少数AL淀粉样变性和MIDD患者尿蛋白定量<0.5 g/24h，肾组织光镜见血管及肾小管间质损伤严重[11]。皮肤脂肪和直肠黏膜活检因其特异度高、创伤性小、并发症少而在临床广泛开展用于诊断AL淀粉样变性。南京军区南京总医院肾脏科的研究结果表明皮肤脂肪活检的诊断Al淀粉样变性敏感度为92.5%，直肠黏膜活检的诊断敏感度为94.4%[12]。

Hogan等[13]认为作为一组以伴随单克隆免疫球蛋白沉积为特点的肾脏疾病，尽管约38%患者无法测及异常细胞克隆，仍应争取明确MGRS时分泌MIg的B细胞或浆细胞克隆性质。在IgG型、IgA型及轻链型MGRS，骨髓穿刺及活检可有助于发现异常细胞克隆。如细胞形态学正常，需进行骨髓流式细胞学和(或)免疫组织学检查，以识别异质性细胞群的免疫表型，发现异常克隆细胞。骨骼平片或核磁共振检查有助于明确骨骼病变。IgM型MGRS需胸腹部及盆腔计算机断层扫描，寻找肿大淋巴结并行淋巴结活检排除非浆细胞来源的B细胞增生。免疫球蛋白基因重排能够明确外周血淋巴细胞表型特征。

基于血清淀粉样 P物质(SAP)的存在，激光微分离/质谱分析(LMD/MS)在蛋白质组学水平诊断淀粉样变性是其诊断方法的重要进展，区分淀粉样物质类型的敏感性及特异性均较高。与传统淀粉样物质分类方法相比，LMD/MS具有所需标本量少、能对经长期保存且数量有限的组织准确分型、可早期检测到淀粉样物质并分类和有效区分AL淀粉样变性与其他类型淀粉样物质的优势[14-15]。但该方法对实验室技术条件要求较高，花费大，因而限制了它的临床普及。

诊断及鉴别诊断

对于存在蛋白尿/肾功能不全等肾脏损害，同时血液/尿液/组织中检测到MIg或骨髓检查发现B细胞异常增生者应考虑MGRS。Hogan等[13]认为明确存在异常B细胞或浆细胞克隆分泌的MIg造成的肾脏损害即可确诊MGRS，即使骨髓检查未发现异常细胞克隆，肾组织内出现MIg亦提示B细胞或浆细胞扩增并分泌MIg，肾脏病理有助于在MGRS所属疾病间进行鉴别。

AL淀粉样变性少有血尿，低血压、肾组织刚果红染色阳性及电镜观察见直径8～10 nm不分支纤维丝紊乱排列为其特征，肾小球、间质或血管可见κ/λ轻链沉积，常伴心脏、肝脏、外周神经受累。ITG常见于老年患者，部分伴淋巴增生性疾病、可伴高血压、镜下血尿，光镜表现为增生性肾小球肾炎，免疫荧光示IgG伴单克隆κ/λ轻链沉积，电镜下见30～60 nm中空微管平行排列沉积于血管壁。[16]FGP可MIg阴性，光镜呈系膜增生或膜增生样改变，肾小管或间质受累罕见，免疫荧光染色多为多克隆IgG沉积，电镜下见直径10～30 nm纤维丝随机沉积于系膜区、基膜内或内皮下[17]。Ⅰ型冷球蛋白血症可表现为肾炎综合征、急性肾损伤，光镜观察见袢内PAS阳性栓子，免疫荧光染色示MIg沉积于袢腔，电镜下见直径10～90 nm微管，可伴细胞间晶体沉积，常有皮肤、关节、外周神经受累。MIDD的光镜下常见结节硬化、膜增生性或系膜增生性病变，肾小管基膜及血管壁增厚相对特异，免疫荧光染色示轻链和(或)重链弥漫线性沉积于基膜及血管壁，超微结构则见点状颗粒沉积于基膜、系膜区及血管壁，常伴心脏、肝脏、肺部受累。PGNMID的光镜下改变以膜增生性肾小球肾炎为主，可见系膜增生、弥漫增殖、新月体形成等，免疫荧光染色多为IgG或IgM沉积于系膜区和血管袢，IgG沉积者以IgG3最常见，电镜观察见系膜区和内皮下电子致密物沉积，常呈双轨样改变[18]。 绝大部分管型肾病见于多发性骨髓瘤，以肾小管损伤伴PAS染色阴性管型为特点，管型免疫荧光染色呈κ或λ轻链强阳性。轻链相关近端肾小管病则以近端小管细胞胞质染色κ或λ轻链阳性为特点。MIg相关C3肾小球肾炎以电子致密物沉积于系膜区、内皮下和基膜内为特点，免疫荧光染色见C3呈孤立颗粒状沉积于系膜区及血管袢，而致密物沉积病则主要表现为基膜内“腊肠样”、系膜区圆形电子致密物沉积[19]。

治 疗

MGRS治疗包括以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统为主的保守治疗、基于蛋白酶体抑制剂、细胞毒药物和免疫调节剂的化疗及干细胞移植治疗。无血液学显著活动证据者无需积极治疗，而对于存在浆细胞异常增生或能测及致病性MIg者，需综合考虑B细胞克隆性质、肾功能受损程度和是否存在肾外受累等因素,应通过化疗清除B细胞克隆、抑制MIg分泌[13，20-21]。由于MGRS复发率高、许多患者最终可进入终末期肾病(ESRD)，因此除延长生存期外亦需实现器官保护作用。

病情重、风险高的AL淀粉样变性可采用马法兰联合地塞米松化疗，环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松、硼替佐米-地塞米松、硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松(VCD)等方案均可获得高缓解率[22-25]。 自体外周血干细胞移植(ASCT)使AL淀粉样变性平均生存时间由18个月延长至5年以上[26-27]。Huang等[28-29]证实硼替佐米-地塞米松作为AL淀粉样变性累及肾脏患者一线治疗方案可获得迅速血液学缓解及器官反应，而硼替佐米-地塞米松联合大剂量马法兰及ASCT能够明显改善AL淀粉样变性患者预后，其2年存活率高达95.0%。最新研究表明，(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-乙酰]吡咯烷-2-羟酸(CPHPC)联合抗人SAP抗体能够有效清除肝、肾、淋巴结等器官中已沉积SAP，但其疗效及安全性有待验证[30]。

目前尚无针对PGNMID或MIg相关C3肾小球病的标准治疗方案，部分患者病程进展缓慢，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂保守治疗即可维持肾功能稳定；少数蛋白尿持续加重、肾功能恶化者接受单用激素或联用烷化剂、沙利度胺、硼替佐米、吗替麦考酚酯、环磷酰胺和利妥昔单抗等免疫抑制治疗的疗效不一[3]。建议对血、尿MIg阳性的PGNMID或C3肾病患者，MIg为IgG或IgA者选用VCD方案，MIg为IgM者单用利妥昔单抗或联合环磷酰胺及地塞米松化疗；而对血液、尿液M蛋白均阴性者，如激素或激素联合环磷酰胺治疗3个月以上尿蛋白、肾功能等指标仍无改善，应酌情化疗；冷球蛋白血症可采用利妥昔单抗适当联合激素作为初治方案；尚无有力证据支持FGP使用免疫抑制剂，如存在MIg，可考虑VCD方案；ITG需根据血液学进展制定方案；MIDD如表现为肾病综合征或肾功能进行性恶化，需VCD方案或自体干细胞移植，如已进入ESRD，除非合并淀粉样变性或多发性骨髓瘤，否则无需特殊治疗；管型肾病应积极治疗多发性骨髓瘤，建议高截流量透析或血浆置换清除游离轻链；轻链相关近端肾小管病有明确恶性血液疾病者需及时化疗控制其恶性程度并抑制单克隆蛋白产生，必要时行干细胞移植[3,31]。

评估MGRS缓解情况至关重要，但尚无统一标准。AL淀粉样变性根据血、尿游离轻链检测结果分为完全缓解(游离轻链比值正常、血尿免疫固定电泳阴性)、非常良好的部分缓解(游离轻链差值<40 mg/L)、部分缓解(游离轻链差值下降>50%)及无缓解。但目前针对MGRS其他类型获得肾脏缓解是否必须完全血液学缓解尚无定论[13,32]。肾脏缓解常较血液学缓解迟滞，并以血液学缓解程度为基础。如获得血液学缓解，则肾功能、存活率均可明显改善；尿蛋白定量能有效预测肾脏反应；肾脏缓解者存活时间较仅血液学缓解者更长[33]。Hogan等[13]建议病情改善后每3个月随访监测24h尿蛋白定量、电泳及肌酐水平。已进展至ESRD者，如不合并其他器官受累且考虑肾移植，亦需在确诊MGRS后积极治疗以期获得血液学完全缓解，避免移植术后复发。AL淀粉样变性通过ASCT联合化疗获得完全缓解能有效降低肾移植术后复发率[34]。

浆细胞负荷较低但存在MGUS样血液学改变者获得完全缓解后可长期持续缓解。一组骨髓浆细胞比例仅5%的AL淀粉样变性患者单次ASCT术后完全缓解率为43%，其中78%获得器官反应，在无药物维持情况下，完全缓解者生存时间达13.2年[35]。MGRS一旦血液学复发，需重新按初治标准治疗。应综合初次缓解特点、初次治疗毒性、一般状态及肾功能等因素制定方案。

小结:MGRS是指异常增生的B细胞克隆分泌肾毒性单克隆蛋白所致肾脏损害，明确MIg及其来源B细胞克隆的性质对确诊至关重要，激光微分离/质谱分析等新技术有助于精确分析肾组织沉积物类型，酌情积极治疗有助于缓解病情、改善预后。

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(本文编辑 溢 行)

Advance in diagnostic and therapeutic strategies of monoclonal gammopathy of renal significance

YANG Liu,XIE Honglang

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) is defined by the causal relationship between a small B-cell clone and renal disease, usually through deposition of the secreted monoclonal immunoglobulin (MIg) or a fragment of MIg. In the past, for the hematologic disorder in patients with MGRS was consistent with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and the treatment was not recommended for MGUS, therapy for patients with MGRS was commonly withheld. However, the facts that preservation and restoration of kidney function are possible with successful treatment targeting the responsible clone, that the persistence of the monoclonal gammopathy is associated with high rates of recurrence after kidney transplantation in patients with end stage renal disease, and that achievement of hematologic complete response has been shown to prevent recurrence after kidney transplantation.Those data demonstrate that MGRS is no longer undetermined and necessary to achieve appropriate therapy. Here, we summarize progression of diagnosis and treatment of MGRS.

monoclonal immunoglobulin renal damage treatment

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.012

国家科技支撑计划课题(2015BAI12B05)，第一批国家临床重点专科项目(2014ZDZK001)

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-03-22