解毒活血方对急性冠脉综合征病人炎症反应及氧化应激的影响

陈丽萍，陈　岩，张　强，赵淑贤，苏振杰

1.黑龙江省牡丹江市第一人民医院(黑龙江牡丹江 157011)，E-mail：lvxhong001@163.com；2.黑龙江省医院；3.黑龙江省牡丹江市第一人民医院



解毒活血方对急性冠脉综合征病人炎症反应及氧化应激的影响

陈丽萍1，陈岩2，张强1，赵淑贤3，苏振杰1

1.黑龙江省牡丹江市第一人民医院(黑龙江牡丹江 157011)，E-mail：lvxhong001@163.com；2.黑龙江省医院；3.黑龙江省牡丹江市第一人民医院

摘要：目的探讨解毒活血方治疗急性冠脉综合征(ACS)的疗效及机制。方法将84例ACS病人随机分为两组，每组42例，对照组给予抗血小板凝集、血管扩张、降脂等常规西医治疗，观察组在西医治疗基础上加用解毒活血方，每日1剂，持续治疗8周，于治疗前、治疗4周、8周分别检测载脂蛋白B/载脂蛋白A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)变化。结果治疗8周后，观察组ApoB/ApoA-Ⅰ低于对照组(P<0.05)；治疗后两组炎症因子及氧化应激产物浓度均较治疗前降低(P<0.05)，治疗8周后观察组hs-CRP、IL-6、IL-8低于对照组(P<0.05)；治疗4周、8周后，观察组MPO、MDA浓度均低于对照组，而SOD活性则高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论解毒活血方可有效下调ACS病人脂质，缓解炎症反应及氧化应激反应，改善病人预后。

关键词：急性冠脉综合征；解毒活血方；炎症反应；氧化应激；白细胞介素

急性冠脉综合征(acute coronary syndrom，ACS)的发病基础是动脉粥样硬化斑块破裂、脱落。近年研究发现，炎症反应及氧化应激反应在动脉粥样硬化的发展中起关键作用，并与ACS的发生、发展密切相关[1]。ACS在中医理论中属于“胸痹”“厥心痛”等的范畴，多因脉络血瘀，瘀久生热酿毒所致，强调治疗应以解毒、化瘀为主[2]。近年临床采用解毒活血法治疗ACS的研究较多，但对于解毒活血法治疗ACS的机制却鲜有报道。本研究对42例ACS病人给予自拟解毒活血方治疗，观察其疗效并分析其机制，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取2012年1月—2014年4月在本院治疗的ACS病人84例。纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会制定的有关急性心肌梗死或不稳定性心绞痛诊断标准[3]，并经冠状动脉造影、心电图、心肌酶学检查证实；②符合《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》中有关胸痹、厥心痛的诊断标准[3]，伴有胸痛、气短、心悸、面赤、身热、烦躁等症状，苔黄腻，质红或绛，脉滑数或数实；③对本研究所使用的药物无禁忌证；④签署知情同意书。排除标准：①合并肝肾功能不全、恶性肿瘤、凝血功能障碍、甲状腺功能减退等疾病；②近1个月有严重感染；③近期有大手术史者；④未服从医嘱服药者。本研究为前瞻性、随机、对照的多中心临床试验，将84例病人随机分为两组，每组42例，两组一般资料比较差异统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1　两组一般资料比较

1.2治疗方法对照组入组后进行西医常规治疗，包括给予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂扩张血管，氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，他汀类药物降脂等。 观察组在对照组治疗基础上加用自拟解毒活血方，方剂组成：丹参、金银花、毛冬青、竹茹、生地各30 g，连翘、黄芪、白芍各20 g，葛根、红花、甘菊花、川芎各15 g，霜桑叶、珍珠母(先煎)、降香各10 g，甘草、羚羊角片(先煎)各5 g。每日1剂，去渣取汁300 mL，分早晚2次服用，4周为1个疗程，持续治疗2个疗程。

1.3观察指标于治疗前、治疗4周、治疗8周后分别检测血清载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、载脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)观察脂质变化，检测超敏C反应蛋白(high-sensitivity CRP，hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)等炎性细胞观察炎症反应变化，检测髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)浓度及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性评价氧化应激状态。

1.4检测方法于治疗前、治疗4周、治疗8周后分别抽取病人空腹静脉血10 mL，采血前切忌急躁、激动或闷闷不乐，保持病人情绪稳定，进行3 000 r/min离心处理10 min，取上层血清，置于-30 ℃冰箱中保存，待测。采用免疫比浊法检测hs-CRP、ApoB、ApoA-Ⅰ，并由软件计算出ApoB/ApoA-Ⅰ值，hs-CRP、ApoB、ApoA-Ⅰ试剂均购于北京美康生物技术研究中心。采用酶联免疫吸附测定法检测IL-6、IL-8、MPO，所用试剂购于上海恒远生物公司。采用硫代巴比妥酸法检测MDA，采用黄嘌呤氧化酶法检测SOD，所用试剂购于北京科美东雅生物技术有限公司。

2结果

2.1ApoB/ApoA-Ⅰ比较两组治疗前脂质均高于正常水平，但ApoB/ApoA-Ⅰ比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后两组ApoB/ApoA-Ⅰ均有所下降，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后，观察组ApoB/ApoA-Ⅰ低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2　两组治疗前后ApoB/ApoA-Ⅰ比较(±s)

2.2炎性因子变化两组治疗前血清hs-CRP、IL-6、IL-8浓度均较高，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组炎性因子浓度均较治疗前下降，但治疗4周后两组差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后观察组hs-CRP、IL-6、IL-8低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3　两组治疗前后炎性因子浓度变化比较(±s) 　ng/mL

2.3氧化应激产物变化两组治疗前MPO、MDA浓度与SOD活性比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周、8周后观察组MPO、MDA浓度均低于对照组，而SOD活性则高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

表4　两组治疗前后氧化应激产物比较(±s)

3讨论

急性冠脉综合征是由冠状动脉粥样斑块破裂、脱落，血小板聚集，血栓形成等多重原因所致。近年炎症反应及氧化应激损伤在心血管疾病中的作用受到广泛重视。国内外研究发现，动脉粥样硬化除了是脂质堆积的过程外，也是一个慢性的炎症反应及氧化应激损伤过程。炎症因子及氧化产物在ACS的发生及发展中扮演重要角色。Chang等[4]研究发现，ACS发病时内皮细胞损伤严重，大量白细胞黏附、聚集至内皮细胞，炎症因子浓度及氧化产物大量增加，进一步加重内皮损伤，促使炎症急性爆发，最终导致血栓形成。Hoque等[5]研究证实，肿瘤坏死因子、IL-6、IL-8、CRP等炎性因子及谷胱甘肽过氧化物酶、MDA、MPO等氧化产物的增加与动脉粥样硬化的不稳定密切相关。本研究中，两组病人治疗前炎性因子及氧化产物等均高于正常水平，与Hoque等报道基本相符。因此，ACS的治疗应采取抑制炎症反应及氧化应激反应。

ACS在中医理论中属于“胸痹”“厥心痛”等的范畴，多因脉络血瘀，瘀久生热酿毒所致。动脉粥样斑块破裂、脱落，血栓形成及炎症细胞浸润等属于中医“内生痈疮”的病理改变。因此，中医对于ACS的治疗强调以解毒、化瘀为主。自拟解毒活血方由丹参、金银花、毛冬青、连翘、葛根、红花、甘菊花、霜桑叶、降香、羚羊角等组成。方中丹参、红花为君药，具有解毒化瘀之功效。冠状动脉粥样硬化斑块不稳定、脱落等是ACS发病的基础，而引起斑块不稳定的原因则为动脉供血不足。丹参具有祛瘀生新、活血化瘀之功效，古语有云“一味丹参，功同四物”。现代药理学研究表明，丹参富含丹参酮、异丹参酮等多种二萜醌类化合物，具有扩张血管作用[6]。陈嘉兴等[7]进行的动物研究发现，丹参有效成分可扩张家兔及豚鼠冠状动脉，增加冠脉血流量。红花是临床常用的活血、化瘀药。现代物理学研究表明，红花含有多种红色、黄色色素等，可增加冠脉血流量，同时可保护内皮细胞，抑制炎症反应。张大武等[8]在益气活血方中重用红花，其研究发现当红花黄色素剂量达0.22 g/mL时，血小板聚集抑制率及解聚百分率分别为85.9%和78.9%，证实红花有较强的抗凝功效。佐药黄芪、白芍益气养血、托毒排脓、敛阴收汗；连翘、毛冬青抗菌消炎，散结消肿；金银花、生地、霜桑叶、珍珠母凉血清热，切合病机。

“炎症说”中的各种炎性因子、介质可归为中医毒邪学说中的内毒及外毒。自拟解毒活血方的重点之一即为解毒。本方中加入甘菊花、羚羊角、金银花等，旨在抗炎解毒。甘菊花凉散透热，其内含丰富的黄酮，可促进人体氧化产物、氧自由基等的清除，发挥抗氧化作用。何永泉等[9]在活血解毒方中重用甘菊花，用药后ACS病人血浆内皮素、MDA、MPO等氧化产物浓度显著下降(P<0.05)。此外，本方中加入羚羊角片及降香。现代药理学研究表明，羚羊角可降低血浆中内皮素及血管紧张素Ⅱ浓度，改善血管内皮细胞功能，缓解血管内皮损伤所致的炎症反应。黄梅[10]进行的动物研究发现，羚羊角对中枢神经系统有抑制作用，可增强动物对缺氧的耐受能力，改善心肌缺血、缺氧状态。而降香可调节血管内皮素与一氧化氮的平衡，改善机体氧化应激状态。本研究中，观察组在治疗8周后，hs-CRP、IL-6、IL-8等炎性因子及MPO、MDA氧化产物显著下降，而SOD活性显著升高，可能与甘菊花、羚羊角、降香等发挥的抗炎及抗氧化作用有关。

调脂治疗是ACS治疗及相关不良心血管事件二级预防的重要内容。值得注意的是，自拟解毒活血方在发挥抗炎、抗氧化功能的同时，具有较强的降脂作用。以往临床评价药物对粥样斑块的逆转作用主要是通过检测血脂指标实现的。近年研究发现，粥样斑块形成的主要脂蛋白——低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，其95%的蛋白成分是 ApoB[11]。与LDL-C比较，ApoB/ApoA-Ⅰ值对粥样斑块的预测敏感度更高，可为药物疗效评价提供更可靠的信息。本研究中，观察组在治疗8周后，ApoB/ApoA-Ⅰ值明显下降，提示自拟解毒活血方具有良好的调脂作用。

综上所述，解毒活血方可有效下调ACS病人脂质，缓解炎症反应及氧化应激反应，改善病人预后。

参考文献：

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[10]黄梅.羚角钩藤汤加减结合针刺治疗肝郁化火型经行头痛50例[J].湖南中医杂志，2013，29(6)：46-47.

[11]孙俐俐，段丽敏，邢福艳，等.老年缺血性心肌病患者ApoB水平和ApoB/ApoA-Ⅰ比值及其与预后的关系[J].广东医学，2013，34(22)：3452-3454.

(本文编辑郭怀印)

Effects of Jiedu Huoxue Prescription on Inflammation and Oxidative Stress in Patients with Acute Coronary Syndrome

Chen Liping，Chen Yan，Zhang Qiang，Zhao Shuxian，Su Zhenjie

The First People’s Hospital of Mudanjiang， Mudanjiang 157011，Heilongjiang，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the efficacy and mechanism of Jiedu Huoxue prescription(JHP) for treatment of acute coronary syndrome (ACS).MethodsEighty-four patients with ACS were randomly divided into two groups： control group(n=42) treated with routine treatment，and treatment group(n=42)treated with JHP and routine treatment for 8 weeks.The levels of apolipoprotein B/apolipoprotein A-Ⅰ (ApoB / ApoA-Ⅰ)， high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)， interleukin - 6 (IL-6)， interleukin -8 (IL-8)， myeloperoxidase (MPO)， malondialdehyde (MDA)， superoxide dismutase (SOD)were detected before treatment and after four weeks，eight weeks of treatment.ResultsAfter 8 weeks of treatment，the level of ApoB/ApoA-Ⅰ in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).After treatment，the levels of inflammatory cytokines and oxidative stress products were decreased in two groups(P<0.05).After 8 weeks of treatment， the levels of hs-CRP，IL-6，IL-8 in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).After 4 weeks and 8 weeks of treatment， the levels of MPO and MDA in treatment group was lower than that in control group while SOD activity in treatment group was higher than that in control group(P<0.05 or P<0.01).ConclusionJHP can down-regulate lipids，relieve inflammation and oxidative stress，improve prognosis in patients with ACS.

Key words：acute coronary syndrome；Jiedu Huoxue prescription； inflammation； oxidative stress；interleukin

(收稿日期：2015-10-05)

中图分类号：R541.4R289.5

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．006

文章编号：1672-1349(2016)06-0576-04

基金项目：中华人民共和国科学技术部基金项目(No.2011AA02A111)，缺血修饰白蛋白、C反应蛋白、髓过氧化物酶等诊断指标联合应用的研究