1例成人脑外伤后难治性癫痫的循证治疗

刘迪， 杨　静，江　健，朱秋红

1.湖北省武汉市武昌医院(武汉 430061)；2.武汉大学医学院通迅作者：杨静，E-mail：wdznyylf@163.com



1例成人脑外伤后难治性癫痫的循证治疗

1.湖北省武汉市武昌医院(武汉 430061)；2.武汉大学医学院通迅作者：杨静，E-mail：wdznyylf@163.com

摘要：目的借助循证医学的方法为1例成人外伤后难治性癫痫病人确定治疗目标及治疗方案。方法充分评估病人情况后，按照PICO原则，提出临床问题，计算机从Cochrane 图书馆(2013年第4期)、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Medline (PubMed 网站2003年12月30日—2013年12 月30日)和EMBASE、CBM 上进行检索。获取有关难治性癫痫治疗的临床循证指南、随机对照试验(RCT)、系统评价或者Meta分析，检索主题词为refractory，epilepsy，treatment，brain-injury；guideline，Pregabalin；self-mangement.and.education，Chinese-traditional treatment，prevation，drug；RCT；human；meta-analysis；systmatic review；adult patient，难治性癫痫；治疗。并从真实性、重要性、实用性对其进行系统评价，获取最佳证据用于临床治疗。结果共检索出3篇相关的临床指南，不同问题相关的随机对照试验124篇，系统评价或Meta分析14篇。通过对检索结果进行分析，为病人制定了合理的治疗方案。分析结果表明依据该病人的病情和意愿，该病人控制症状可以选用新型抗癫痫药物普瑞巴林，其短期应用副反应发生率很低，但可以很快控制症状；目前不主张中医中药治疗；控制症状后长期在家加强自我监控可以有效减少发作的频率；不主张预防性在家用药。结论采用循证治疗的方法，对于中年外伤后难治性癫痫病人寻找合理的治疗方案，能够有效提高治疗效果和临床预后。抗癫痫药物预防可以减少脑外伤后癫痫发作的次数，但是没有充分的证据表明可以减少认知障碍和死亡率。

关键词：难治性癫痫；脑外伤；普瑞巴林；循证治疗；Meta分析

癫痫持续状态是指一次癫痫发作持续30 min以上或连续多次发作，发作间期神经功能未能恢复到通常水平，其是临床常见的急症，可导致神经系统的严重损害甚至死亡。难治性癫痫(部分发作)持续状态是指持续的癫痫部分性发作，对初期的一线药物地西泮、氯硝西泮、苯妥英钠等无效，连续1 h及以上者。 因病程较长，严重危害病人的身心健康，但目前尚无标准特效疗法且无统一的临床用药。现就1例中年腹型癫痫病人的循证治疗体会报道如下。

1资料

病人，男，37 岁。因间断意识障碍拌抽搐6月余，突发10 min入院。病人于半年前发生车祸，致颅脑骨折、颅脑挫伤，经同济医院住院治疗后症状好转回家，约6个月前无明显诱因下间断出现意识障碍拌抽搐，且头部疼痛不适，每次约10 min内停止，如常人一样，在家自服卡马西平，代诉服药不规则。本次突发20 min，家人不见好转，经120送入我院，急诊拟“难治性癫痫持续状态(部分性发作)”收入神经内科。否认高血压、糖尿病病史及家族史。吸烟40 年，已戒烟10 年。查体：体温37.2 ℃，血压130/80 mmHg，神清，消瘦貌，颅脑顶盖骨缺损，脑组织外突隆起，双瞳孔直径5.5 mm，对光反射迟钝，双肺呼吸音清，心(-)，腹部压痛(-)，颅神经(-)，四肢肌张力增高。化验结果：血糖8.9 mmol/ L，三酰甘油2.33 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)2.27 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)1.96 mmol/L，总胆固醇4.99 mmol/L。心电图(Hoter) 示符合正常心电图，胸片无异常发现，头颅CT示左顶叶病灶钙化，中线移位。脑电图：间发性尖波，偶发棘波。

2评估病人情况并提出问题

根据世界卫生组织(WHO)及美国糖尿病协会(ADA) 2001年癫痫诊断标准，病人难治性型癫痫诊断成立。病人37岁，为头颅外伤后初发癫痫持续状态，目前颅内压较高，发作难以控制，曾在家不规则服用卡马西平，依病人临床症状和PICO原则，提出此病人的具体临床问题如下：①为快速控制癫痫发作，是否可以选择新型抗癫痫药物？指南如何推荐？②新药普瑞巴林效果如何?可以选用何种计量以及用药方法?③普瑞巴林有什么副反应?是否推荐长期用药？④中医的治疗效果这样？目前中医研究情况是怎么样的？⑤病人出院后的自我监测管理作用如何？是否推荐预防性服用药物预防癫痫复发？

3证据检索

3.1纳入和排除标准纳入标准：2003年后发表的关于难治性癫痫的药物临床实验研究，且采用临床随机对照实验，研究对象限于人，所有发表的系统评价和Meta分析以及临床治疗指南。

3.2排除标准动物实验，原发性癫痫，临床小样本(<30例)病例分析，综述，无干预措施，无对照。

3.3文献检索资源Cochrane 图书馆(2013年第4期)、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (July 2007)，The Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 2，2007)，Medline (1966 to March 2007) Medline ( PubMed 网站2003年12月—2013年12 月)、EMBASE、CBM。检索主题词： refractory epilepsy，treatment，guideline，self-mangement，Chinese traditional treatment，surgey，prevation，RCT；human metaanalysis；systmatic review；难治性癫痫，脑外伤，治疗，指南，临床实验，预防用药，中医治疗随机对照研究实验，系统评价，Meta分析。

3.4检索策略英文检索式：refractory epilepsy climinaiic guideline；pregabalin；refractory epilepsy and chinese-tradotional treatment；refractory epilepsy and prevation drug；RCT and human and clinical trials。中文检索式：难治性癫痫and 脑外伤and治疗；and随机对照研究实验or Meta分析，系统评价；中医药治疗；自我管理教育；预防用药。

4检索结果(见表1)

表1　检索结果　篇

5评价证据

根据循证医学的原则对所获证据的真实性、重要性按照牛津大学推荐的五级标准进行分级和评价。其中Cochrane 图书馆中的高质量系统评价、Meta分析以及严格设计的多中心大样本的RCT属于一级证据，单样本的RCT属于二级证据，有对照但未用随机对照分组的属于三级证据。

5.1证据的真实性评价检索到的文献中从Cochrane 图书馆和Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Medline和EMBASE中来源的均为高质量系统评价或者Meta分析和临床指南，这些证据已经过严格的评审和筛选，偏倚小，混杂因素小，论证强度高，证据级别高，其真实性是毋庸置疑的。对于CBM中证据经过严格纳入和排除标准也具有真实性和临床实用性。

5.2证据的重要性和实用性评价证据的重要性评价主要从治疗效果的大小，治疗效果的准确度如何，评价指标主要有相对危险度(RR)、相对危险度减少率(RRR)、绝对危险度减少率(ARR)、需要防治病例数(NNT)、可信区间(CI)等；证据的实用性评价主要考虑：①病人与治疗研究的病人是否相同，治疗研究的结果能否用于实际？②治疗措施是否可行？③病人接受治疗的潜在利弊是什么？④病人所要预防的结果和将进行治疗的期望是什么？根据以上主要指标和内容评价如下。

5.2.1为快速控制癫痫发作，是否可以选择新型抗癫痫药物？指南如何推荐？目前已经上市的新型抗癫痫药物有10种，这些新药具有更好的耐受性、安全性和改善病人认知功能的作用，对于新药的使用[1]，美国抗癫痫联盟[2]主张将新型药物用于癫痫的新的分类上，而英国抗癫痫联盟[3]则主张只有在应用传统药物无效的基础上选用新型抗癫痫药物，French等[4]则主张在难治性癫痫推荐使用新型抗癫痫药物。美国和英国抗癫痫联盟均主张所有的新型抗癫痫药物可以作为难治性癫痫病人的二线治疗用药[1]。美国抗癫痫联盟推荐难治疗癫痫在临床一线药物无效应该急诊气管插管基础上可以考虑使用二线、三线抗癫痫药物，该病人长期不规则服用药物，急诊120送入我院，一线抗癫痫药无效，可以选用二线药物重复追加剂量。如果在30 min内无效应该考虑麻醉。麻醉为癫痫发作控制的终极手段。

鉴于病人是由于在家不规则服药，突然发作，经一线传统抗癫痫药物使用30 min无效，符合难治性癫痫诊断标准，Schmidt4级。推荐病人使用新型抗癫痫药物普瑞巴林。

5.2.2新药普瑞巴林效果如何?可以选用何种计量以及用药方法? 共检索出98篇RCT，其中10篇有关普瑞巴林的RCT[5-14]和2篇系统评价[15-16]对本例病人很有参考价值。普瑞巴林主要用于治疗神经性头痛、焦虑综合征以及癫痫。英国伦敦大学2005年组织的包括美国、加拿大、澳大利亚及南非、欧洲等所做的多中心的临床随机双盲对照[14]，包括难治性癫痫部分发作的病例组，该实验是目前已知的规模最大的实验，约有9 000人参加，该实验设计完全符合多中心前瞻性随机对照试验，可以作为一级临床证据，其整个实验分为3个部分，其纳入对象是部分发作性难治性癫痫病人，年龄最小6个月，最大82岁，平均38岁，观察指标是8周和12周与基线水平的控制癫痫发作相比较增加的有效百分比，8周的有效百分比为33%～50%，12周的有效百分比为50%。其中美国和加拿大病人年龄12岁～70岁，平均25岁，分为对照组与普瑞巴林组，普瑞巴林50 mg/d、150 mg/d、300 mg/d、600 mg/d，持续静脉输注，结果表明，对照组与50 mg/d组癫痫发作控制率差异无统计学意义(7%比12%，P>0.05)，控制率有着明显的剂量依赖性，150 mg/d组为34%、300 mg/d组为44%、600 mg/d组为54%。另外实验研究结果还显示普瑞巴林(600 mg/d)与新型抗癫痫药物左乙拉西坦 (2 000 mg/d～3 000 mg/d)、托吡酯 (300 mg～800 mg)有着相近的临床疗效。普瑞巴林是控制难治性癫痫部分性发作的一种有效的药物。其大规模的临床推荐用药还有待进一步临床疗效评价。

Lozsadi等[15]纳入1 397例确诊抗药部分发作性难治性癫痫，随机双盲对照实验评价普瑞巴林效果和耐受性，评价表明，使用新型抗癫痫药物，可以很快控制癫痫的发作。普瑞巴林可以作为临床二线药物用于癫痫难治性癫痫的发作控制，与对照组比较，实验组癫痫发作控制率可达50%或者更高(RR 3.56，95% CI 2.60～4.87),这相当于每治疗1 000例病人，使用普瑞巴林可以使798例在30 min内控制发作，本例病人是由于在家不规则服药物产生的抗药物性的难治性癫痫部分发作，其情况与实验研究的情况相似，因而可以考虑推荐使用普瑞巴林，但是需要密切关注可能出现的副反应。

5.2.3普瑞巴林有什么副反应?是否推荐长期用药？英国伦敦大学2005年[14]所做的临床研究实验证实普瑞巴林的副反应主要有11种，共济失调占28.9% 低于对照组的10.5%，孤独症占20.8%低于对照组的10.9%，头晕占13.2% 低于对照组的4.1%，嗜睡占11.2% 低于对照组的8.2%，体重增加占10.4% 低于对照组的1.4%，差异均有统计学意义(P<0.001)，其余如意外受伤、头痛等差异无统计学意义，但是没有统计实验组和对照组的死亡率和复发率。

另外French等[9]研究表明，相对于传统药物，新型抗癫痫药物普瑞巴林容易患孤独症(RR 1.43，95% CI 1.11～1.85)和导致4种副反应：共济失调、头晕、嗜睡、体重增加(RR 2.47，95% CI 1.80～4.17)。

本研究中，以普瑞巴林临床效果的95% CI2.60～4.87；其副反应的RR2.47，95% CI1.80～4.17，可信区间越小，可信度越高，由此可见普瑞巴林治疗对控制难治性癫痫发作的效果确切，且并不增加死亡率和复发率；但是没有证据推荐长期应用，长期预防治疗还需要进一步的临床研究。

5.2.4中医的治疗效果这样？目前中医研究情况是怎么样的？贺建国等[17-18]就中西医结合治疗进行了小规模的RCT研究，中医治疗方药组成：青礞石60 g，白矾60 g，钩藤60 g，天麻90 g，羚羊角粉30 g，太子参60 g，半夏60 g，白术60 g，白芍60 g，石菖蒲60 g，天南星60 g，蜈蚣30条，全蝎50 g，炙甘草60 g。用法：上药粉碎成细面，装胶囊，每次6 g，每日2 次，早晚分服。儿童用量酌减。如为外伤引起或有瘀血表现者加皂刺、莪术，火邪较盛者加牛黄、黄连。西医治疗根据不同的癫痫类型，分别选用卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮任一种药物，按体重计算药量，有条件者结合血药检测。结果显示：痊愈36 例(52.94%)，显效17例(25.00%)，有效9 例(13.24%)，无效6 例(81.82%)，总有效率为91.18%。但是该研究是否随机对照不祥，且样本量太小，统计学指标不可靠，因而其临床可参考价值不大。辨证论治是中医治疗癫痫的特色之一，从个体化诊治来看，中西医治疗癫痫逐渐呈现出殊途同归，但由于现有中医癫痫诊治标准的不完善，各种专家意见不统一，辨证论治成了“各家学说”，直接限制了中医药治疗癫痫的认可与推广[19]。由于我国中西医结合治疗癫痫缺乏一个统一的标准和临床循证依据，现存的问题也是很多的，因而不主张病人应用。

5.3.5病人出院后的自我监测管理作用如何？是否推荐预防性服用药物预防癫痫复发？ Bradley等[22]收集了13个临床RCT和16篇报道，其研究结果表明，因为制约因素的存在，13个临床RCT中至少有3个(4篇报道)的结果存在方法上的缺陷。因为非均质性的成果，研究人员干预跨越时间尺度等使得Meta分析不可能。癫痫专科护士和自我管理教育，有一些证据受益，然而，没有明确的证据表明其服务模式可大大减少成年癫痫病人的发病。但是从临床经验以及专科知识来说还是主张病人加强自我管理，注意规律用药。

伦敦热带医学和卫生学研究机构[24]经过严格筛选，共留下6组随机对照研究，纳入研究对象1 405例，研究结果显示，癫痫病人自我用药管理和继续服用药物相比较于对照组控制癫痫发作的RR 0.34，95%CI(0.21，0.54)。急性期并不是成正比，其发作减少的RR=1.15，95%CI(0.89，1.51)，用卡马西平预防其死亡率和神经认知障碍减少的RR=1.49，95%CI(1.06，2.08)；苯妥英钠的为RR=0.96，95%CI(0.72，1.26)，后期发作RR=1.28，95%CI(0.90，1.81)，混杂的皮疹发生的RR=1.57，95%CI(0.57，39.88)。系统评价的结论是预防性应用抗癫痫药物在减少脑部外伤后早期癫痫发作是确实有效的，但是没有临床证据表明预防性使用抗癫痫药物可以减少后期的癫痫发作频率，或者是对死亡率和神经认知障碍有作用。没有充分的临床证据证明任何时候预防性应用抗癫痫药物可以对脑外伤后病人有净利益。

结合病人的实际情况，病人已经因为脑部外伤不规则服用抗癫痫药物导致难治性癫痫发作，结合循证查找的证据前病人出院后主要的是注意预防不规则服药，不主张继续预防性用药，但是主张病人加强自我监控。

6应用证据

针对本例病人的具体病情并结合上述临床证据，主管医生将中年外伤后难治性癫痫病人的循证治疗证据详细告知病人，并根据该病人自身意愿，制订治疗方案如下：①立即一级监护，予以气管插管，请麻醉科会诊；②首次给予普瑞巴林300 mg静脉输注，5 min～10 min无效则补加剂量300 mg；③30 min内不能控制发作则请麻醉科行全麻；④暂且不给予中草药治疗；⑤病人出院时嘱病人和家属自我监测，不主张病人出院后预防性用药，定期(2个月1次门诊)随访，同时注意药物可能的并发症。

7后效评价

治疗后在20 min内发作得到了控制，目前为止还没有出现体重增加，共济失调等药物副反应，1年来，病人坚持门诊随访，可以正常管理自己的日常生活，状况良好，目前该病人正在进一步的随访中。

综上所述，新型抗癫痫药物在临床上是可以作为临床控制癫痫发作的备用药物，其药物副反应还需要更深入的临床研究，是否作为一线药物取代现今药物还需要临床的进一步证实，中西医结合治疗癫痫任重道远，需要加强基础理论研究，建立多学科、协作开放、信息共享的完整评价体系，癫痫病人出院后的自我监管和正规用药非常重要。

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-08-05)

中图分类号：R742.1R259

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．034

文章编号：1672-1349(2016)06-0654-04