补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证的Meta分析

董　雯，李保玉，屈园利，李旭枝，刘西涛，龙　铟

1.第四军医大学(西安 710032)；2.第四军医大学第一附属医院西京医院



补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证的Meta分析

董雯1，李保玉1，屈园利1，李旭枝1，刘西涛1，龙铟2

1.第四军医大学(西安 710032)；2.第四军医大学第一附属医院西京医院

摘要：目的系统评价补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证病人的临床疗效和安全性。方法收集补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证的随机对照试验研究文献进行Meta分析。结果共纳入22篇文献(共2 123例研究对象)，其中15项试验对临床总有效率进行了评定，15项试验对神经功能缺损评分进行了评定，11项试验对病人日常生活活动能力进行了评定，5项试验对中医证候疗效进行了评定。15项试验临床总有效率的Meta分析结果提示补阳还五汤组疗效优于对照组，RR=1.20，95%CI[1.14，1.26]，P<0.000 01；15项试验神经功能缺损评分的Meta分析结果提示，补阳还五汤组对神经功能缺损的改善优于对照组，SMD=-0.93，95%CI[-1.17，-0.69]，P<0.000 01；11项试验日常生活活动能力的Meta分析结果提示，补阳还五汤组优于对照组(SMD=0.73，95%CI[0.56，0.90]，P<0.000 01；5项试验中医证候疗效的Meta分析结果提示，补阳还五汤组疗效优于对照组，RR=1.23，95%CI[1.10，1.37]，P=0.000 2。结论补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证病人有明显疗效，且安全性较高。

关键词：补阳还五汤；脑梗死；恢复期；气虚血瘀证；Meta分析

脑梗死是指各种原因导致的脑部血液供应障碍，致使局部脑组织发生缺血、缺氧性坏死因而出现相应的神经功能缺损表现，是临床上最为常见的一类脑血管疾病。因其具有发病率、致残率、病死率均较高的特点[1]，严重威胁着人民的生命健康。脑梗死在中医上属于“中风”范畴，中风大致可分为缺血性中风和出血性中风，而脑梗死属于缺血性中风。中医学认为中风病的发病原因多是在内伤积损的基础上，复因劳逸过度、情志不遂、饮酒饱食或外邪侵袭等触发，引起脏腑阴阳失调，血随气逆，肝阳暴张，内风旋动，夹痰夹火，横窜经脉，蒙蔽神窍，从而发生猝然昏仆、半身不遂诸症[2]。气虚血瘀为中风的主要证型之一，治疗上以益气活血，化瘀通络为大法。补阳还五汤为其代表方，出自清代王清任的《医林改错》，该方由黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁七味中药组成。脑梗死急性期发病快，大多采用西医疗法，而恢复期病情相对稳定，且由于脑梗死后常遗留一定的肢体运动功能障碍，在此方面中医治疗具有优势。目前对补阳还五汤治疗脑梗死恢复期的临床试验报道较多，本研究旨在将这些临床试验进行整合分析，系统评价补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证病人的临床疗效及安全性，为其广泛应用于临床提供可靠的依据。

1资料与方法

1.1文献检索检索的数据库包括中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国硕士学位论文全文数据库(CMFD)、中国博士学位论文全文数据库(CDFD)、维普期刊全文数据库、PubMed、EMBASE、web of science。中文检索词为：补阳还五汤、脑梗死、脑梗塞、缺血性脑卒中、缺血性中风、缺血性卒中；英文检索词为：Buyang Huanwu Decoction、Brain Infarction、Ischemic Stroke、Cerebral Infarction。

1.2文献纳入标准

1.2.1发表时间发表时间为2000年1月—2014年12月。

1.2.2试验设计随机对照试验，各组病人均衡性较好，治疗前各项指标组间比较差异无统计学意义。

1.2.3病人类型试验选择对象依据国家公认、权威的脑梗死诊断标准诊断为脑梗死的病人，中医诊断为缺血性中风(气虚血瘀证)，病人处于恢复期(发病2周后或1个月至半年内)。病人的性别、年龄不限。

1.2.4试验干预措施以下任意之一：①试验组为补阳还五汤或其加减方(剂型不限)，对照组为其他药物，两组其他干预措施一致；②试验组为补阳还五汤或其加减方(剂型不限)+其他治疗，对照组为单用其他治疗，其他治疗指的是除补阳还五汤及其加减方(剂型不限)和其他中药汤剂类之外的任何药物治疗和非药物治疗。试验组和对照组所用的其他干预措施一致。

1.2.5结局指标至少采用了下列指标中的一项：①临床有效率；②神经功能缺损改善情况；③日常生活活动能力情况；④中医证候疗效。

1.3文献排除标准文献为非随机对照试验；治疗方法与前述不符，试验措施受其他治疗干扰；结局指标非上述要求评定；重复发表的文章；纳入病人包括外伤、颅内血管畸形、颅内动脉瘤、颅外段动(静)脉疾病、脑动脉炎所致脑血管疾病的病人。

1.4文献质量评价标准采用Jadad评分标准评价纳入研究的质量，描述随机方法、随机分组方案隐藏、盲法、盲法方案、意向分析5个方面，每个方面1分，结果总得分≥3分为高质量文献，得分<3分为低质量文献。由两名评价者各自独立地进行数据提取和方法学质量评价，之后对所纳入试验的质量评价结果进行比较核对，出现分歧时进行讨论或与第三方协商解决。

1.5统计学处理应用国际循证医学协作网提供的统计软件RevMan5.1(Review Manager)对所收集的数据进行统计分析。计数资料采用相对危险度(RR)表示，计量资料采用标准化均数差(SMD)表示，两者均以95%可信区间(CI)表示。当纳入研究的异质性检验结果P>0.05时，采用固定效应模型进行Meta分析；当纳入研究的异质性检验结果P≤0.05时，采用随机效应模型。另外，采用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性，采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2结果

2.1检索结果共检索出相关文献2 760篇，通过阅读标题及摘要信息除去动物实验、综述、重复文献、病例报告、经验总结、自身对照、非临床试验的文献2 175篇，得到585篇文献。然后剔除试验组有干扰措施的123篇，得到462篇文献。这462篇文献中因发表时间不符纳入标准和对照类型为相互对照，剔除文献71篇，因1篇文献无原文，最后得到390篇文献。对纳入文献的研究对象进行分期发现有119篇文献分期不清楚或者单一，将其剔除后，剩余271篇文献。由于重复文章、一稿多投剔除6篇；另外，因证型不符合纳入标准气虚血瘀证，剔除175篇文献，最后90篇文献被纳入本项研究。其中，恢复期的文献23篇。其中1篇文献疗效判定标准有问题，最终纳入22篇文献[3-24]。文献纳入流程图见图1。所有纳入试验均在国内进行，无临床多中心协作研究。恢复期的22项研究共纳入病人2 123例，年龄最小29岁，最大89岁，总体情况为男性多于女性。所有纳入研究均有明确公认的诊断标准，所有病人均经CT或MRI确诊为脑梗死，中医诊断为缺血性中风(气虚血瘀证)。16项研究[3-8，11-13，15-18，20-21，23]明确排除标准，3项研究[20-21，23]明确病例脱落与剔除标准。所有研究均采用阳性标准对照方法。所有纳入试验均疗程明确，最长2个月，最短14 d。15项试验[4，6-8，10-14，18-22，24]对临床总有效率进行了评定，15项试验[3-8，11，12，14-16，18，20-22]对神经功能缺损评分进行了评定，11项试验[4-6，8，11-14，18，20，23]对病人日常生活活动能力进行了评定，5项试验[9，13，17，20，21]对中医证候疗效进行了评定，3项试验[5-6，15]对Fugl-Meyer肢体运动功能评分(FMA)进行了评定，3项试验[3，16，21]对病人血清同型半胱氨酸(Hcy)水平进行评定，2项试验[7，21]对病人血脂水平进行评定，4项试验[4，9-10，21]对病人治疗前后血流变指标进行评定。所有纳入试验均无基线状况不一致报道，4项试验[12-13，20，23]报道了病例脱落情况，7项试验[4，12-13，17，20-21，23]报道了不良反应，5项试验[4，10，12，21，23]报道了治疗前后安全性指标情况。

图1文献纳入流程图

2.2纳入研究质量评估恢复期的22项研究中，3项试验[5，6，20]采用随机数字表法随机分组，3项试验[3，10，16]按就诊先后顺序随机分组，1项试验[23]按照年龄、病程等因素分层后随机化，其余试验均未描述具体分组方法，所纳入试验均对基线进行了比较，但均未报告是否实施分配隐藏及使用盲法，2项试验[13，20]进行了随访，随访期6个月，其他试验是否进行随访不详。采用Jadad评分标准对每篇文章的方法学质量进行评价，得分均小于3分，属于低质量文献，研究特征详见表1。

表1　纳入文献的基本特征

2.3疗效评价

2.3.1临床总有效率15项纳入试验对临床有效率进行了评定。异质性检验结果，P=0.88，I2=0%，故使用固定效应模型进行Meta分析，综合检验结果显示RR=1.20，95%CI [1.14，1.26]，Z=7.12，P<0.000 01。说明治疗组和对照组临床总有效率差异有统计学意义，且治疗组疗效优于对照组。详见图2。

图2治疗组和对照组临床总有效率比较的Meta分析

2.3.2两组治疗前后神经功能缺损评分比较15项纳入试验对两组病人神经功能缺损评分进行了评定。异质性检验结果，P<0.000 01，I2=79%，故使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示SMD=-0.93，95%CI[-1.17，-0.69]，Z=7.74，P<0.000 01。说明治疗组和对照组神经功能缺损评分差异有统计学意义，且治疗组的评分低于对照组。详见图3。

图3　治疗组和对照组神经功能缺损评分比较的Meta分析

2.3.3两组日常生活活动能力比较11项纳入试验对两组病人日常生活活动能力进行了评定。异质性检验结果，P=0.05，I2=45%，故使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示SMD=0.73，95%CI[0.56，0.90]，Z=8.49，P<0.000 01。说明治疗组和对照组日常生活活动能力差异有统计学意义，且治疗组优于对照组。详见图4。

图4　治疗组和对照组日常生活活动能力比较的Meta分析

2.3.4两组中医证候疗效比较5项纳入试验对中医证候疗效进行了评定。异质性检验结果，P=0.24，I2=26%，故使用固定效应模型进行Meta分析，综合检验结果显示RR=1.23，95%CI[1.10，1.37]，Z=3.73，P=0.000 2。说明治疗组和对照组中医证候疗效差异有统计学意义，且治疗组疗效优于对照组。详见图5。

图5　治疗组和对照组中医证候疗效比较的Meta分析

在纳入研究中，有几个试验还报道了补阳还五汤对血液流变学、血脂等指标的影响，但由于检测指标本身存在变异，而且测量仪器、正常值范围等在不同单位也不一样，因此本研究暂不对这些指标进行分析比较。

2.4敏感性分析采用不同的统计分析模型进行敏感性分析。临床总有效率和中医证候疗效采用固定效应模型进行效应值的合并，再采用随机效应模型进行分析；神经功能缺损评分和日常生活活动能力采用随机效应模型进行效应值的合并，再采用固定效应模型进行分析，并分别比较两种模型的分析结果。用不同的效应模型分析后发现其与之前用的效应模型分析的结果改变不明显，说明补阳还五汤治疗脑梗死恢复期Meta分析的结果较为稳定可信，敏感性较低。

2.5发表偏倚评估治疗组和对照组临床总有效率比较的漏斗图详见图6，可见该漏斗图左右不对称，提示可能存在发表偏倚。

图6　补阳还五汤治疗脑梗死恢复期气虚血瘀证

3讨论

3.1疗效分析以上Meta分析结果P值均小于0.05，说明治疗组和对照组差异有统计学意义，且敏感性分析显示Meta分析结果较稳定可信，提示补阳还五汤对脑梗死恢复期气虚血瘀证病人有明显疗效。

3.2安全性分析7项纳入试验报道补阳还五汤在治

疗脑梗死恢复期病人过程中均未出现不良反应，5项试验报道病人治疗前后安全性指标未见明显异常变化。提示补阳还五汤对于治疗脑梗死恢复期病人安全性较高。

3.3异质性原因分析两组病人神经功能缺损评分比较的Meta分析结果提示各试验间存在明显异质性(I2>50%)，分析其原因可能与研究对象的基线状况不一致，评分标准不完全统一有关，可能也受到疗程、各药物用量、随症加减药物种类等的影响。但上述资料不全，无法考证，因此本系统评价暂时无法定量分析。

由于纳入试验均为阳性试验，不能排除存在发表偏倚的可能性，且纳入文献的质量普遍不高，因而不同程度地影响了上述结论的可靠性。建议今后的随机对照试验能详细报告随机方法，严格按照盲法操作，尽可能多中心合作，这样纳入的高质量研究得到的结论将具有更大的说服力。

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(本文编辑郭怀印)

Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Cerebral Infarction Reconvalescents with Qi-deficiency and Blood-stasis Syndrome：A Meta Analysis

Dong Wen，Li Baoyu，Qu Yuanli，Li Xuzhi，Liu Xitao，Long Yin

The Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，Shaanxi，China

Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical curative effect and safety of Buyang Huanwu decoction(BHD) for treatment of cerebral infarction reconvalescents with qi-deficiency and blood-stasis syndrome.MethodsThe randomized controlled clinical trials(RCTs) literatures of BHD for treatment of cerebral infarction reconvalescents with qi-deficiency and blood-stasis syndrome were collected for meta analysis.ResultsTwenty-two literatures (involving 2 123 patients) were included.Among them，fifteen RCTs evaluated the clinical total effective rate，fifteen RCTs evaluated the neural function defect score，eleven RCTs evaluated the activities of daily life and five RCTs evaluated the total effective rate of Chinese medical syndromes.The meta analysis results showed that compared with the control group，the test group was superior in elevating the clinical total effective rate，RR=1.20，95%CI[1.14，1.26]，P<0.000 01，ameliorating neural function defect，SMD=-0.93，95%CI[-1.17，-0.69]，P<0.000 01，improving activities of daily life，SMD=0.73，95%CI[0.56，0.90]，P<0.000 01，and elevating the total effective rate of Chinese medical syndromes，RR=1.23，95%CI[1.10，1.37]，P=0.000 2.ConclusionBHD has obvious effect on cerebral infarction reconvalescents with qi-deficiency and blood-stasis syndrome，and haVE a higher security.

Key words：Buyang Huanwu decoction；cerebral infarction；convalescence；qi-deficiency and blood-stasis syndrome；meta analysis

(收稿日期：2015-10-19)

Corresponding Author：Long Yin (Xijing Hospital，The Fourth Military Medical University， Xi’an 710032，Shaanxi，China)

中图分类号：R741R289.5

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．007

文章编号：1672-1349(2016)06-0580-06

通讯作者：龙铟，E-mail：longyin@fmmu.edu.cn