糖尿病和非糖尿病的缺血性卒中患者血压昼夜节律与预后的关系

田俊萍　王　鸿　王红霞　赵性泉　陈步星*

(1.首都医科大学附属北京天坛医院心内科，北京 100050；2.航天中心医院内分泌科，北京 100049；3.首都医科大学附属北京石景山医院心内科，北京 100043；4.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050)



糖尿病和非糖尿病的缺血性卒中患者血压昼夜节律与预后的关系

田俊萍1王鸿2王红霞3赵性泉4陈步星1*

(1.首都医科大学附属北京天坛医院心内科，北京 100050；2.航天中心医院内分泌科，北京 100049；3.首都医科大学附属北京石景山医院心内科，北京 100043；4.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050)

【摘要】目的探讨糖尿病和非糖尿病的缺血性卒中患者的血压昼夜节律与心脑血管预后的关系。方法入选2010年5月至2011年8月首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病中心缺血性卒中住院患者373例，所有患者均为TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型大动脉粥样硬化型。记录患者的基线资料，行动态血压监测并随访。终点事件包括卒中复发、心脑血管事件和心脑血管死亡。结果367例患者资料纳入分析。根据血压昼夜模式分为杓型组(76例)和非杓型组(291例)，随访(19.0±5.0)个月。非杓型组患者的夜间收缩压、夜间舒张压、心脑血管事件发生率均高于杓型组(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示非杓型组患者无心脑血管事件的生存数值上低于杓型组，但差异无统计学意义(P=0.052)。根据有无糖尿病分层分析，在非糖尿病亚组，Kaplan-Meier分析未观察到血压昼夜模式与预后的相关性(P=0.763)；然而，在糖尿病亚组，Kaplan-Meier分析显示非杓型患者无心脑血管事件的生存显著低于杓型患者(P=0.030)。Cox回归显示高龄(HR=1.037， 95%CI:1.008～1.067， P=0.013)、糖尿病(HR=2.406， 95%CI:1.340～4.319， P=0.003)、高的入院改良Rankin评分法评分(modified Rankin Scale，mRS)(HR=1.379， 95%CI:1.143～1.664， P=0.001)、收缩压夜间血压下降率(非杓型)(HR=0.964， 95%CI:0.928～1.001， P=0.056)是卒中患者不良心脑血管事件的预测因素(P<0.05)。结论血压昼夜节律异常是糖尿病的缺血性卒中患者不良心脑血管预后的预测因素，而在非糖尿病的卒中患者却未发现血压昼夜节律与预后的相关性。

【关键词】卒中；缺血性；糖尿病；血压昼夜节律；预后

动态血压监测可以提供血压昼夜节律信息。近年血压昼夜节律逐渐被认识到是高血压患者心脑血管事件的独立危险因素，且这种相关性独立于血压的平均水平之外[1]。一些研究观察卒中患者的血压模式，结果显示卒中患者常缺乏夜间血压的正常下降[2-3]，但其与卒中预后的相关性还存在争议[1，4-5]。

文献[6]报道急性缺血性卒中合并糖尿病者占21.0%～44.4%。笔者前期的研究[7-9]表明糖尿病是卒中患者不良心脑血管预后的危险因素。另有研究[10-11]显示糖尿病患者存在血压昼夜节律紊乱。

因此，本研究旨在探讨糖尿病和非糖尿病的大动脉粥样硬化型缺血性卒中患者血压昼夜节律变化与心脑血管预后的关系。

1研究对象与方法

1.1研究对象

入选2010年5月至2011年8月首都医科大学附属北京天坛医院脑血管病中心缺血性卒中住院患者373例。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。

入选标准：①确诊缺血性卒中的患者，均符合中华医学会神经病学分会2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[12]，经计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等证实；②年龄≥18岁；③TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型均为大动脉粥样硬化型[13]；④获得知情同意者。

排除标准：①存在可致缺血性卒中的非大动脉粥样硬化性疾病，如心脏瓣膜病、心房颤动、感染性心内膜炎、恶性肿瘤等；②严重的消化道出血、呕吐脱水、感染性疾病、重症心力衰竭[左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)<45%]等；③影响自主神经系统功能的疾病；④经头部CT或MRI检查确诊颅内动脉瘤。

1.2临床资料收集

记录患者的性别、年龄、身高、体质量、体质量指数(body mass index， BMI)、入院血压[收缩压(systolic blood pressure, SBP)和舒张压(diastolic blood pressure, DBP)]、既往高血压史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)史、卒中史(包括缺血性卒中和出血性卒中)、脂代谢紊乱史、吸烟史、饮酒史、家族史(三代内患有高血压、糖尿病、卒中、脂代谢紊乱或冠心病)等。采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institutes of Health Stroke Scale Score， NIHSS)评估入院时患者神经功能缺损程度。采用改良Rankin评分法(modified Rankin Scale，mRS)评估入院时卒中患者的功能。

所有患者于入院后第二日清晨空腹采集静脉血标本，进行常规生化检查，如血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c、三酰甘油(triglyceride， TG)、总胆固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)等。

所有患者行心电图、超声心动图、颈动脉超声、经颅多普勒超声、头颅CT和(或)MRI、颅脑磁共振血管成像(magnetic resonance angiography， MRA)或脑血管数字减影血管造影(digital subtraction angiography， DSA)等检查。左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)由超声心动图获得，测定采用Simpson法。

1.3动态血压监测

所有患者(除外烦躁不安，不能配合动态血压监测的患者)，均采用德国Mobil-O-Graph无创便携袖带式S/N:B19086型动态血压监测仪进行24 h 动态血压监测。动态血压监测时间为卒中事件发生后7～30 d内。袖带均缚于受试者上肢活动少的一侧上臂，嘱患者在自动测量时上臂保持静止不动，保证数据准确可靠。从上午8∶00～9∶00持续至次日上午8∶00～9∶00为止，设定测量间隔6∶00 AM～10∶00 PM(日间)为30 min 一次，10∶00 PM～6∶00 AM (夜间)为60 min一次。有效测量次数为：24 h总监测次数≥23次，夜间次数≥6次，全天有效血压读数>75%。观察指标如下：

(1)24 h收缩压平均值(24 h SBP)、日间收缩压平均值(d SBP)、夜间收缩压平均值(n SBP)、24 h舒张压平均值(24 h DBP)、日间舒张压平均值(d DBP)、夜间舒张压平均值(n DBP)。

(2)夜间血压下降率(即白昼均值与夜间均值之差除以白昼均值)，根据收缩压昼夜差值百分比将血压昼夜节律分为两种形态：杓型：收缩压夜间血压下降率≥10%；非杓型：收缩压夜间血压下降率<10%。

1.4随访

以缺血性卒中患者的卒中发病时间为起点，对患者随访，随访截止时间为2012年8月，随访由专门人员通过电话随访。

电话随访时，记录以下内容：患者是否再次发生卒中及其发生时间。复发卒中的诊断参照目前应用较广泛的Sacco标准[14]：①患者在原神经系统缺损症状和体征好转或消失的基础上，再次出现同侧或对侧新的神经系统缺损症状和体征；②复发卒中也包括随访中因卒中复发导致死亡的患者；③头颅CT或MRI检查发现新的病灶(同侧或对侧)。

再住院，包括再发卒中所致的再住院、缺血性卒中相关疾病所致的再住院、心血管事件所致的再住院以及其他疾病所致的再住院。

死亡及其发生时间，包括再发卒中所致的死亡、缺血性卒中相关疾病所致的死亡、心血管事件所致的死亡以及其他疾病所致的死亡。

若患者有再住院，追踪患者的医疗记录以核实诊断。

1.5研究终点

心脑血管死亡、卒中复发、心脑血管再住院。

1.6统计学方法

2结果

2.1一般情况

入选的373例患者中，有6例失访。367例患者完成随访，男性占73.0%。平均年龄(59.3±11.3)岁(32～88岁)，其中平均随访时间(19.0±5.0)个月(0.6～26.8个月)。根据血压昼夜模式将患者分为杓型组(76例，20.7%)和非杓型组(291例，79.3%)。非杓型组患者的夜间SBP、夜间DBP、心脑血管事件发生率均显著高于杓型组(P<0.05)。两组的年龄、性别、血压、血脂等差异均无统计学意义，详见表1。

2.2 Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示非杓型组患者无心脑血管事件的生存数值上低于杓型组，但差异无统计学意义(P=0.052)(图1)。

图1　缺血性卒中患者的Kaplan-Meier分析

2.3分层分析

除外26例有关糖尿病信息缺失的患者，将341例患者根据有无糖尿病分层，分为糖尿病亚组152例和非糖尿病亚组189例。

在非糖尿病亚组，非杓型患者的夜间收缩压 、夜间舒张压均显著高于杓型患者(P<0.001)。然而两组在心脑血管事件发生率的差异无统计学意义，详见表2。Kaplan-Meier生存分析也未观察到两组在无心脑血管事件生存上的差异(图2)。

图2　非糖尿病亚组的Kaplan-Meier分析

ParametersDippergroupNon-dippergroupPNumberofpatients76291Age/a58.7±11.159.4±11.30.629Gender/(male,%)67.174.60.192BMI/(kg·m-2)25.1±3.625.2±3.20.767Previousstroke/%21.126.10.364Coronaryarterydisease/%11.811.30.903Dyslipidemia/%77.678.40.892Hypertension/%81.685.20.435Diabetesmellitus/%43.744.80.862Currentorprevioussmoker/%59.260.10.883Moderateorheavydrinking/%50.051.50.810TotalSBP/mmHg△134.9±16.9137.2±17.10.300MeandaytimeSBP/mmHg△139.3±17.7137.7±17.20.462MeannighttimeSBP/mmHg△119.4±15.6135.7±18.3<0.001TotalDBP/mmHg△81.4±10.783.3±11.20.182MeandaytimeDBP/mmHg△83.9±11.083.8±11.50.949MeannighttimeDBP/mmHg△72.5±11.081.7±11.5<0.001Glycosylatedhemoglobin/%6.1(5.6,7.1)6.1(5.6,7.1)0.782Triglyceride/(mmol·L-1)1.36(1.02,1.92)1.38(1.00,1.97)0.743Totalcholesterol/(mmol·L-1)4.24±1.114.16±1.170.621LDL-C/(mmol·L-1)2.51±0.922.48±0.990.807HDL-C/(mmol·L-1)1.05±0.221.04±0.240.712Leftventricularejectionfraction/%68.80±6.2068.10±6.600.517NIHSSatadmission4(1,7)3(1,8)0.868mRSatadmission2(1,3)2(1,4)0.972Cardiovascularevents/%7(9.2)62(21.3)0.016 △1mmHg=0.133kPa;BMI:bodymassindex;SBP:systolicbloodpressure;DBP:diastolicbloodpressure;LDL-C:lowdensitylipoprotein-cholesterol;HDL-C:highdensitylipoprotein-cholesterol;NIHSS:NationalInstitu-tesofHealthStrokeScalescore;mRS:modifiedRankinscale.

表2　非糖尿病亚组中杓型组和非杓型组临床资料比较

在糖尿病亚组，非杓型患者在既往卒中史、夜间SBP、夜间DBP、心脑血管事件发生率均显著高于杓型患者(P<0.05)，而日间SBP略低于杓型患者(P<0.05)，详见表3。Kaplan-Meier生存分析显示非杓型患者无心脑血管事件的生存显著低于杓型患者(P=0.030)(图3)。

表3　糖尿病亚组中杓型组和非杓型组临床资料比较

图3　糖尿病亚组的Kaplan-Meier分析

2.4心脑血管事件组与无心脑血管事件组的比较

与无心脑血管事件组相比，心脑血管事件组患者

表现为年龄较大，高的既往卒中史、糖尿病发生率、非杓型比例、HbA1c、入院NIHSS和mRS(P<0.05)，而LVEF低于无事件组(P<0.05)，详见表4。

2.5 Cox回归分析

Cox回归显示高龄、糖尿病、高入院mRS、收缩压夜间血压下降率(非杓型)是卒中患者不良心脑血管事件的预测因素，详见表5。其中，Cox回归模型中反映血压昼夜模式的自变量选取属于计量资料的收缩压夜间血压下降率，可以看出收缩压夜间血压下降率越低，即血压昼夜模式表现为非杓型，患者的心脑血管事件发生率越高。

表4　心脑血管事件组与无事件组的比较

表5　Cox回归分析

3讨论

本研究发现大动脉粥样硬化型的缺血性卒中患者血压昼夜节律异常明显增多，非杓型比例达79.3%，与文献[2-3]报道相符。与杓型组相比，非杓型患者表现为较高的夜间血压和心脑血管事件发生率。然而Kaplan-Meier生存分析显示非杓型组患者无心脑血管事件的生存数值上低于杓型组，但未达到统计学意义。进而根据有无糖尿病进行分层分析，结果发现糖尿病亚组中，非杓型患者无心脑血管事件的生存显著低于杓型患者，而在非糖尿病患者却未发现血压昼夜节律与预后的相关性。

Phillips等[2]研究91例脑卒中患者和110例对照，发现与对照组相比，脑卒中患者非杓型比例明显增高。Ali等[1]研究35例发病48 h内入院并完成动态血压监测的缺血性卒中患者，分析血压昼夜模式与神经功能缺损程度的关系。结果显示，与杓型和非杓型相比，反杓型与基线以及入院后1周和3周时的神经功能预后不良均有关。Castilla-Guerra等[3]对88例缺血性卒中和13例出血性卒中患者的动态血压研究显示，卒中患者存在长期的血压昼夜节律异常，血压昼夜节律曲线多呈现非杓型，此外还可出现反杓型。本文结果与上述研究一致。

然而，本研究结果与国外的一些报道[4-5]相反。Pandian等[4]研究173例发病24 h内的缺血性卒中患者的血压昼夜模式及其对卒中预后的影响，结果发现在卒中发病后3个月时死亡或生活依赖的患者中，超杓型(P=0.590)和反杓型(P=0.350)的比例略高于杓型，但并未达到统计学意义。这提示，尽管非杓型和反杓型多见于急性缺血性卒中患者，但未发现血压昼夜模式与卒中预后的相关性。Tomii等[5]研究104例急性缺血性卒中患者，于入院第2天至第8天行24 h动态血压监测，结果发现血压昼夜模式与卒中发病后3个月时的功能转归无关。

与国外研究[4-5]相比，本文观察的是TOAST分型为大动脉粥样硬化型的缺血性卒中患者，平均随访19.0月，进一步分析发现血压昼夜节律异常(非杓型)是糖尿病的卒中患者不良心脑血管预后的预测因素。国外的一些研究[4-5]未对卒中患者进行分型，而本研究观察的是TOAST分型中为数较多的大动脉粥样硬化型患者血压昼夜模式与卒中心脑血管预后的关系。另外因糖尿病可引起自主神经功能受损，故本文在研究血压昼夜模式与预后的关系时根据有无糖尿病进行分层分析，结果发现糖尿病亚组中，非杓型患者无心脑血管事件的生存显著减低。而一些研究[5]也包括糖尿病患者，却未考虑糖尿病对结果的影响。此外，多数研究[1，4-5]观察急性缺血性卒中急性期的动态血压(7天内)与卒中后的短期(3个月内)预后，而本文观察的是患者的长期预后，动态血压监测在急性卒中事件后7～30 d进行，与其研究方法及观察终点不同。

血压昼夜节律异常对于卒中患者心脑血管预后影响的可能机制是：血压昼夜节律消失，提示夜间交感神经张力高，夜间血压持续处于较高水平，使血管系统夜间也处于高负荷状态，引起或加重血管内皮功能障碍，血浆内皮素浓度明显增高，激活内源性凝血系统，最终导致血管收缩舒张失衡、血细胞黏附性增加，从而造成或加重靶器官损害，形成恶性循环[15]。当卒中合并糖尿病时，胰岛素抵抗可引起自主神经功能紊乱[16]，夜间交感神经活性异常激活，而副交感神经活性抑制不足，夜间血压增高，外周阻力增高，血压昼夜节律消失，与高血糖、胰岛素抵抗等综合作用加速动脉粥样硬化的进展，加重靶器官损害[17]。

此外，本文对心脑血管事件组和无事件组的比较发现，心脑血管事件组患者年龄较大，表现高的既往卒中史、非杓型比例、糖尿病发生率、HbA1c、入院NIHSS和mRS，而LVEF低于无事件组。本研究亦发现年龄、糖尿病、入院mRS是卒中不良心脑血管预后的预测因素，与文献报道[7-9，18]一致。

本研究的不足之处是未包括其他分型且仅为本中心的患者，可能存在患者的选择偏倚，亟须大样本、前瞻性研究和干预研究及进一步的机制探讨。

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编辑陈瑞芳

Relationship between circadian blood pressure rhythms and outcome in diabetic and nondiabetic patients with ischemic stroke

Tian Junping1， Wang Hong2， Wang Hongxia3， Zhao Xingquan4， Chen Buxing1*

(1.DepartmentofCardiology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China； 2.DepartmentofEndocrinology，AerospaceCenterHospital，Beijing100049，China； 3.DepartmentofCardiology，BeijingShijingshanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100043，China； 4.DepartmentofNeurology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the association between circadian blood pressure rhythms and cardiovascular outcome in diabetic and nondiabetic patients with ischemic stroke. MethodsThe 373 ischemic stroke inpatients with large artery atherosclerosis were recruited and followed up at Cerebrovascular Center of Beijing Tiantan Hospital from May 2010 to August 2011. The baseline data were recorded. Ambulatory blood pressure monitoring was performed. The endpoint events included stroke recurrence， vascular events， and cardiovascular death. ResultsTotally 367 patients were included in the final analysis. The patients were divided into two groups according to the circadian blood pressure pattern: dipper (76 patients) and nondipper group (291 patients). The patients were followed-up for (19.0±5.0)months. The patients in nondipper group showed a higher prevalence of cardiovascular events， higher nocturnal blood pressure (P<0.05). Kaplan-Meier analysis showed that the cardiovascular events-free survival was lower in nondipper group than those in dipper group but did not reach statistical significance (P=0.052). Kaplan-Meier analysis showed that there were no significant differences in cardiovascular events-free survival between dipper and nondipper groups in nondiabetic patients (P=0.763)； However， diabetic patients with nondipper showed a less cardiovascular events-free survival (P=0.030). Through Cox regression we found that the age (hazard ratio=1.037， 95%CI: 1.008-1.067， P=0.013)， diabetes mellitus (hazard ratio=2.406， 95%CI: 1.340-4.319， P=0.003)， modified. Rankin Scale (mRS) on admission (hazard ratio=1.379， 95%CI: 1.143-1.664， P=0.001) and nondipper (hazard ratio=0.964， 95%CI: 0.928-1.001， P=0.056) were associated with cardiovascular outcomes in diabetic patients with stroke. ConclusionAbnormal circadian blood pressure rhythms were associated with cardiovascular outcomes in stroke patients with diabetes， but we did not find a correlation between blood pressure rhythms and cardiovascular outcomes in stroke patients without diabetes.

【Key words】stroke； ischemic； diabetes mellitus； circadian blood pressure rhythms； outcome

(收稿日期：2015-12-10)

【中图分类号】R 743.3

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.013]

基金项目：首都特色临床应用研究(Z13110700213106)。This study was supported by Capital Special Study of Clinical Application (Z13110700213106).

* Corresponding author， E-mail：chbux@126.com

网络出版时间：2016-01-2718∶10网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1810.036.html

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