房间隔结构异常致缺血性卒中患者的介入封堵治疗

付　强　赵　敏　张　倩　丁则昱　杜丽娟　王伊龙　曲　辉董可辉　陈步星*　王拥军*

(1.首都医科大学附属北京天坛医院心血管内科， 北京 100050； 2. 首都医科大学附属北京天坛医院血管神经病学中心， 北京 100050； 3.首都医科大学附属北京天坛医院超声科， 北京 100050)



房间隔结构异常致缺血性卒中患者的介入封堵治疗

付强1赵敏1张倩2丁则昱2杜丽娟3王伊龙2曲辉2董可辉2陈步星1*王拥军2*

(1.首都医科大学附属北京天坛医院心血管内科， 北京 100050； 2. 首都医科大学附属北京天坛医院血管神经病学中心， 北京 100050； 3.首都医科大学附属北京天坛医院超声科， 北京 100050)

【摘要】目的探讨经导管房间隔结构异常封堵治疗缺血性卒中患者的临床效果及预后。方法以2015年5月至11月在首都医科大学附属北京天坛医院接受房间隔结构异常封堵治疗的缺血性卒中患者为研究对象。封堵术前，所有入选患者均经经颅多普勒超声(contrast transcranial Doppler ultrasound， cTCD)发泡试验证实有右向左分流(right-left shunt， RLS)以及经食管超声证实存在卵圆孔未闭(patent foramen ovale， PFO)或房间隔缺损(atrial septal defect， ASD)。封堵术后复查cTCD发泡试验及经胸超声心动图，观察手术效果，完全封堵及合并症情况，评价疗效及安全性。结果本研究共纳入10例患者，平均年龄(48±14)岁，其中男性8例，女性2例， PFO患者8例，ASD患者2例。所有患者术前cTCD发泡试验均证实为大量RLS。PFO直径1.1～2.0 mm，平均(1.7±0.3)mm。ASD直径分别为4.5 mm和3.4 mm。手术成功率100%。8例PFO患者使用的封堵器型号均为18/25 mm，2例ASD封堵器的型号分别为12 mm和10 mm。封堵术后仅1例PFO患者在cTCD发泡试验中有中等量残余分流，完全封堵率90%。术后1、3、6个月随访，未见封堵器移位及表面血栓形成，未见脑缺血事件复发。结论经导管PFO/ASD封堵术在缺血性卒中患者中应用是安全、有效的，能显著减少右向左分流，但需注意封堵术后中远期残余右向左分流的随访观察。

【关键词】缺血性卒中；卵圆孔未闭；房间隔缺损；经导管封堵

脑卒中与房间隔结构异常相关联，特别是卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)、房间隔缺损(atrial septal defect， ASD)和房间隔瘤 (atrial septal aneurysm， ASA)。PFO是心脏房间隔胚胎时期遗留下来的一个孔道，成人发生率约为25%～34%[1]。有研究[2-4]显示，原因不明脑卒中与PFO之间存在着密切相关性，特别是合并有ASA患者。原因不明脑卒中还可发生在ASD的患者，因为在一过性右房压升高时，也可能发生右向左分流，介入封堵PFO或ASD能有效减少脑卒中再发。本文对缺血性卒中合并房间隔结构异常，并且接受PFO/ASD封堵治疗的患者进行临床资料分析，报告在缺血性卒中患者PFO/ASD封堵治疗的有效性及安全性。

1研究对象与方法

1.1研究对象

本研究入选2015年5月至11月在首都医科大学附属北京天坛医院接受房间隔结构异常介入封堵治疗的缺血性卒中患者10例，其中PFO患者8例，ASD患者2例，缺血性卒中的病因均为反常栓塞。

缺血性卒中的诊断基于临床表现、体征、结合头CT及磁共振检查确诊。反常栓塞的诊断在常规检查基础上行颈动脉超声，双下肢动静脉超声及24 h动态心电图检查等，排除其他脑卒中病因，由神经内科医生确定。所有患者均经经食道超声心动图(transesophageal echocardiography， TEE)证实存在房间隔结构异常(PFO或ASD)，并经经颅多普勒超声(transcranial Doppler， TCD)发泡试验发现右向左分流(right-left shunt， RLS)。

接受封堵治疗患者的入选标准：①年龄>20岁；②TEE证实存在PFO或ASD；③cTCD发泡试验证实存在中-大量RLS者；④无经皮PFO或ASD封堵术禁忌证； ⑤接受PFO或ASD封堵治疗并签署知情同意书。

1.2反常性栓塞风险 (Risk of Paradoxical Embolism， RoPE)评分[5]

RoPE评分共10分: 无高血压病史1分，无糖尿病史1分，无脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)病史1分，无吸烟史1分，皮质梗死1分，年龄(18～29岁/5分；30～39岁/4分；40～49岁/3分； 50～59岁/2分；60～69岁/1分；≥70岁/0分)。

1.3cTCD发泡试验

采用TCD检测仪，监测患者大脑中动脉血流信号，探头频率为2MHz。将1 mL空气与9 mL 0.9%(质量分数)氯化钠注射液充分混合为激活 0.9%(质量分数)氯化钠注射液，将配制好的激活 0.9%(质量分数)氯化钠注射液经肘静脉快速注入。推注激活 0.9%(质量分数)氯化钠注射液10 s内观察大脑中动脉微泡出现的时间及数量。如果静息状态未检测到微泡信号，则再次注射激活 0.9%(质量分数)氯化钠注射液5 s后嘱患者完成Valsalva动作并坚持10 s，观察Valsalva动作时10 s内微泡出现的时间及程度。大脑中动脉发现微泡栓子信号为试验阳性(图1)。

图1　经颅多普勒超声发泡试验结果

1.4TEE

多切面观察房间隔及PFO的形态、结构特征、测量PFO大小及长度，确定有无合并房间隔瘤，小ASD。除外引起脑卒中的其他心源性因素，如左心耳血栓、肺动脉高压等。

1.5RLS分级标准

cTCD根据微泡的数量将RLS分为5个等级[6]。0级：没有微泡信号，无RLS； I级：1个微泡信号，为微量RLS；Ⅱ级：2～5个微泡信号，为少量RLS；Ⅲ级：6～20个微泡信号，为中量RLS；Ⅳ级：>20个微泡信号，为大量RLS。Ⅳ级又分为Ⅳa级：>20个微泡信号，但非雨帘状或淋浴型；Ⅳb级：微泡信号呈淋浴型；Ⅳc级：微泡信号呈雨帘状。

1.6经皮PFO/ASD封堵术

所有患者均使用北京华医圣杰科技有限公司生产的封堵器。具体操作如下：患者在局部麻醉下穿刺右侧股静脉，送入5F多功能导管通过未闭的卵圆孔/ASD至左心房，最后达左上肺静脉。交换直头加硬导丝置于左上肺静脉，沿加硬导丝送输送鞘至左心房，撤出扩张鞘。将体外装配好的PFO/ASD封堵器通过输送鞘送至左心房，在左心房打开左心房伞盘后回撤封堵器至房间隔，打开右心房伞盘。在X线透视下及经胸超声心动图观察封堵器的位置及形态，并行牵拉试验确定封堵器位置合适，释放封堵器(图2)。以上全部操作在肝素化下进行。所有患者封堵术后均给予低分子肝素0.6 mL，q12 h皮下注射抗凝48 h，拜阿司匹林200 mg/d，或拜阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d口服，连续6个月。

图2　卵圆孔未闭封堵术后

1.7手术及封堵效果评价

监测出血，栓塞，股动静脉瘘，封堵器移位、脱落，心脏压塞等合并症。术中应用经胸超声观察封堵器形态及位置，评价介入手术效果。术后24 h，应用cTCD发泡试验评价封堵效果。

1.8术后随访

术后1、3、6个月随访经胸超声心动图，心电图以及cTCD发泡试验，观察封堵器位置、形态，表面有无血栓形成，有无新发心律失常，以及评价残余分流情况。

2结果

2.1患者基线特征

10例患者中，男性8例，女性2例，年龄27～66岁，平均年龄(48±14)岁。脑梗死发生至封堵治疗时间0.5～6.5个月。皮质梗死6例。术前cTCD发泡试验证实所有患者均为大量RLS(图1)：Ⅳa级1例，Ⅳb级1例，Ⅳc级8例。RoPE评分为3～10分，平均为(6±2)分。PFO直径1.1～2.0 mm，平均(1.7±0.3)mm。ASD直径分别为4.5和3.4 mm。详见表1。

2.2手术及封堵结果

10例患者均接受房间隔异常封堵手术，其中8例PFO患者使用PFO封堵器，型号均为18/25 mm，2例ASD患者使用ASD封堵器，型号分别为12 mm和 10 mm。术中经胸超声示封堵器形态、位置良好(图2)，手术成功率为100%。仅1例PFO患者进行封堵术后，cTCD发泡试验有残余分流(Ⅲ级)，完全封堵率90%。所有患者术后2 d出院。详见表2。

2.3围术期合并症

围术期无感染、出血、心房颤动、冠状动脉栓塞、股动静脉瘘、假性动脉瘤、封堵器移位、脱落，心脏压塞等合并症发生。

2.4随访

目前患者随访1～6个月(平均2.9个月)，所有患者封堵术后均无不适症状，封堵器位置良好，未见封堵器移位，封堵器表面无血栓形成，无新发心律失常。封堵术后1个月cTCD发泡试验显示所有患者均无残余分流。原术后1 d未完全封堵的1例PFO患者，中等量残余分流消失(Ⅲ级→0级)。

表1　患者基线特征

PFO:patent foramen ovale；ASD: atrial septal defect；RLS: right-to-left shunt； RoPE: risk of paradoxical embolism.

表2　手术及封堵结果

PFO: patent foramen ovale；ASD:atrial septal defect.

3讨论

近年来，青年人缺血性卒中的发病率在逐年上升。部分患者通常既无高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、颅内动脉狭窄等脑卒中危险因素，又无心房纤颤、左心房血栓等心源性栓塞的病因，这部分患者的脑卒中被称为原因不明脑卒中[7-11]。已有研究[4，12-14]表明，房间隔结构异常，特别是PFO、ASD及房间隔瘤与原因不明脑卒中关系密切。

卵圆孔是胚胎时期维持左右心房间血液循环的重要通道。含氧血从脐静脉通过下腔静脉进入到右心房，然后通过卵圆孔分流到左心房，从而绕过尚未膨胀的肺。出生后，左房压升高，关闭并黏附这个活瓣，形成房间隔。但在大约25%的成年人，卵圆孔仍开放，导致一个潜在的心房间分流。同样，ASD也在左右心房间形成持续开放的交通。这些房间隔结构异常，在右房压持续升高时，可出现右向左分流，从静脉来源的栓子通过PFO或ASD进入体循环造成的反常栓塞则是原因不明脑卒中的重要原因。

临床上对于年龄<55岁，缺乏动脉粥样硬化危险因素，突然出现的缺血性卒中患者应怀疑PFO或ASD为其病因。Kent等[5]用RoPE评分分析原因不明脑卒中与PFO的关联性。按年龄、皮质梗死、无糖尿病史、无高血压史、无吸烟史、无既往脑卒中及短暂脑缺血发作病史计算分值，发现RoPE评分分值越高，原因不明脑卒中与PFO关联性越大，0～3分时PFO病因贡献率为0%， 4分时为38%，5分时为34%，6分时为62%，7分时为72%，8分时为84%，9～10分时为88%。本研究中，RoPE评分平均为6分，提示缺血性卒中可能与PFO相关。

PFO的结构特征与缺血性卒中的风险增加密切相关。这些特征包括：大PFO，PFO伴有大量RLS(>20个微泡信号)或自发的RLS，以及合并有ASA[15-17]。因此，对于合并有ASA以及大量RLS的高危PFO患者应行PFO封堵治疗，从而阻断右向左分流，预防脑卒中复发。目前已完成3项PFO封堵与药物治疗的随机对照研究，CLOSURE I、PC和RESPECT试验[18]。虽然3项试验的主要终点均未达到统计学意义，但RESPECT研究的亚组分析证实合并ASA或大量RLS的PFO患者可从封堵术中获益[19]。根据《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》[20]，原因不明脑卒中合并中/大量RLS；或有明确深部静脉血栓形成；或使用抗血小板、抗凝治疗仍有复发者，推荐PFO介入封堵治疗。本研究入选的患者均为已经发生缺血性卒中事件，经cTCD证实伴有大量RLS，为PFO封堵治疗的适应证。并且本研究中的患者，PFO均非长隧道型，且未合并ASA，为简单型PFO。结合PFO的解剖特点及右向左分流量，所有PFO封堵采用18/25 mm中等大小的PFO封堵器，封堵器植入成功率达100%。另外，在本研究中，ASD的治疗采用ASD封堵器进行封堵治疗，因为小ASD(<5 mm)与典型的PFO不同，介入治疗时采用ASD封堵器更为适宜[21]。

PFO封堵治疗虽然具有较高的成功率，但封堵后仍普遍存在右向左的残余分流，中等量以上的残余分流占10%左右[22]。国外研究[23]显示PFO封堵治疗术后6个月、12 个月，残余分流分别为19.5%(78例/401例)及18.2%(36例/198例)，但1年后大量残余分流发生率低于3%。Van de Bruaene等[24]研究显示，PFO与ASD封堵术后6年随访，中等量的残余分流率分别为10%和6%。并且，ASA的存在与PFO封堵术后残余分流的发生密切相关(HR=0.57，95%CI=0.33～0.96，P=0.031)。Marchese等[25]应用Amplazter封堵器封堵127例PFO患者，在术后3个月和12个月经cTCD监测的右向左残余分流(II级以上)的发生率分别为21.6%和13.6%。李世军等[26]报告，PFO封堵术后6个月存在残余分流率为14.3%(3例/21例)，大量残余分流率为4.8%(1例/21例)。本研究也发现PFO封堵术后1 d约10%(1例/10例)患者存在中等量残余分流(Ⅲ级)，与文献报道相似。由此可见，PFO封堵术后的残余右向左分流并非罕见，但大量残余分流少见。此外，封堵术后显著残余分流的治疗尚存争议。目前，残余分流的治疗方法包括：①药物治疗，即抗血小板药或口服抗凝药；②经导管再封堵治疗；③外科修复。本研究中，封堵术后发生残余分流的1例患者，考虑其残余分流量仅为中等量，并且根据以往研究[27]，随着封堵器的内皮化，残余分流亦会随之改善。因此笔者给予阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗，并且术后1个月复查cTCD发泡试验，中等量残余分流消失。

综上所述，经皮PFO/ASD封堵术在缺血性卒中患者中应用是安全、有效的，能显著减少右向左分流，有助于降低脑卒中的复发。但需注意封堵术后中远期残余右向左分流的随访观察。

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编辑陈瑞芳

Transcatheter closure of atrial septal abnormalities (PFO， ASD) in patients with ischemic stroke

Fu Qiang1，Zhao Min1， Zhang Qian2，Ding Zeyu2，Du Lijuan3， Wang Yilong2， Qyu Hui2，Dong Kehui2，

Chen Buxing1*，Wang Yongjun2*

(1.DepartmentofCardiology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050,China； 2.DepartmentofNeurology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China； 3.DepartmentofUltrasonography，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate effective transcatheter atrial septal abnormalities (patent foramen ovale， PFO or atrial septal defect， ASD) closure rate and outcome in patients with ischemic stroke. MethodsIschemic stroke patients who underwent transcatheter closure of atrial septal abnormalities at Beijing Tiantan Hospital between May 2015 and November 2015 were enrolled. Right-left shunts (RLS) were confirmed by contrast transcranial Doppler ultrasound， and PFO or ASD were detected by transesophageal echocardiograph before transcatheter closure. Success rate of device implantation， completed closure rate and complications were evaluated. ResultsTen patients [(48 ± 14) years， 8 male and 2 female， 8 PFO and 2 ASD] were included in the study. Before closure， severe RLSs were detected in all patients. PFO size was (1.7±0.3) mm and ASD size was 4.5 mm and 3.4 mm. The procedure of device placement was successful in all patients. The 18/25 mm of PFO occluders were implanted in 8 PFO patients. The 12 mm and 10 mm ASD occluders were implanted in 2 ASD patients. Moderate residual RLS was present in 1 patient after PFO closure， and thus completed closure rate was 90%. Neither occluder malposition and thrombus，nor neurological recurrences were observed at 1， 3， and 6 months. ConclusionTranscatheter PFO or ASD closure is an effective and safe procedure in patients with ischemic stroke and can decrease RLS. However， it is necessary to evaluate residual RLS in mid-and long-term follow-up.

【Key words】ischemic stroke; patent foramen ovale; atrial septal defect； transcatheter closure

(收稿日期：2015-12-10)

【中图分类号】R 541.1

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.010]

基金项目：首都特色临床应用研究(Z131107002213106)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划(2011-3-026)。 This study was supported by Capital Special Study of Clinical Application(Z13117002213106), Beijing Health System High Level Health Technical Personnel Training Plan(2011-3-026).

* Corresponding author， E-mail：chbux@126.com； yongjunwang62@gmail.com

网络出版时间：2016-01-2718∶00网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1800.010.html

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