遗忘型轻度认知损害患者证候要素与认知功能的关系

张　然,魏明清,吴冬月,康盛华,倪敬年,张学凯,时　晶,田金洲

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)



论著

遗忘型轻度认知损害患者证候要素与认知功能的关系

张然,魏明清,吴冬月,康盛华,倪敬年,张学凯,时晶,田金洲

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

[摘要]目的探讨遗忘型轻度认知功能损害(aMCI)的中医证候要素与认知功能的相关性，为aMCI的辨证治疗提供理论依据。方法2012年5月—2015年6月从北京中医药大学东直门医院脑三科和记忆门诊以及张贴海报招募的附近社区受试者344例，对受试者进行神经心理学、生化及脑磁共振检查, 排除血管性痴呆患者5例，血管性轻度认知损害患者2例，合并甲状腺功能减退患者1例，合并抑郁患者43例，年龄>80岁患者13例，剩余受试者根据轻度认知功能损害(MCI)和很可能阿尔茨海默病(AD)诊断标准, 分为正常组(NC组)127例、aMCI组95例和很可能AD组58例，采集3组受试者的中医证候要素。采用双变量相关分析aMCI的中医证候要素与认知功能的相关性。结果3组之间简易精神状态检查(MMSE)总分比较差异有统计学意义(P<0.05)，可能AD组

[关键词]遗忘型轻度认知损害；证候要素；认知功能

1999年Petersen正式提出轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)的概念，认为MCI是介于正常老化和早期痴呆的一种过渡临床状态，处于这种状态的老年人存在1个或多个认知区域的损害，或者是与年龄不相符的认知能力普遍的轻度下降，但日常生活功能基本保留[1]。记忆型轻度认知功能损害(amnesia mild cognitive impairment, aMCI) 又称遗忘型轻度认知功能损害，是MCI最常见的亚型，指以记忆缺失或单纯记忆减退为表现，其他认知领域相对保持完整。Boyle等[2]开展的一项aMCI纵向随访研究结果表明，aMCI患者向阿尔茨海默病(AD)转化的概率高于认知功能正常老年人的6.70 倍。近几年来，中医证候逐渐成为了MCI临床研究的重点和中药新药的临床适应证。但是，探讨某一证候要素是否能够反映它的临床特征，就必须研究二者的相关性。本研究通过探究aMCI中医证候要素与认知功能的相关性，旨在为aMCI的辨证治疗提供理论依据。

1临床资料

1.1一般资料2012年5月—2015年6月从北京中医药大学东直门医院脑三科和和记忆门诊以及张贴海报招募的社区受试者(包括北京海运仓社区、东四十条胡同等) 344例，年龄50～80岁，受试者均具有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理学测试，配合研究程序。

1.2诊断标准

1.2.1MCI诊断标准参照1999年Petersen等[1]提出MCI临床诊断标准：①记忆主诉，最好有一个知情者确认；②客观记忆损害，与年龄和教育匹配正常人群大约低1.5 SD；③总体认知功能大多完好；④日常生活活动基本保存；⑤没有痴呆。

1.2.2AD诊断标准参照美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所/老年性痴呆及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)[3]拟定的临床很可能的AD的诊断标准。

1.2.3中医证候要素诊断标准参照《痴呆证候要素量表(PES-11)》[4]的证候要素诊断标准，包括肾虚、脾虚、气虚、血虚、阴虚、阳虚、髓减、阳亢、内热、痰浊、血瘀11个证候要素。各子项目所得积分值相加即为该证候要素的积分，积分≥7分为该证候要素成立。

1.3纳入和排除标准

1.3.1aMCI的纳入标准①主诉记忆力减退，通常需要他人证实；②与年龄不相符的客观记忆力下降，逻辑故事回忆延迟回忆得分比年龄或教育匹配人群小于1.5～2 SD；③总体认知功能和日常生活能力基本正常，其严重程度达不到AD诊断标准；④无痴呆，不足以诊断AD(依据AD诊断标准)；⑤简易精神状态检查(MMSE)得分24～30分；⑥临床痴呆分级量表(CDR)得分0.5分，记忆项目必须为0.5分或1分，其他项目得分低于1分；⑦年龄 50～80岁。

1.3.2aMCI的排除标准①任何引起痴呆的神经系统疾病，包括AD、帕金森病、血管性痴呆、亨廷顿病、正常压力脑积水、脑肿瘤、进行性核上性麻痹、癫痫、慢性硬膜下血肿及多发性硬化，有严重头脑外伤史伴有持续神经功能缺损或已知的脑结构异常；②脑出血后脑水肿吸收前或蛛网膜下腔出血急性期；③抑郁状态[汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)得分>7分]，或其他精神障碍；④有酗酒或精神类物质滥用史；⑤1个月内服用过能影响认知的药物，如治疗痴呆的药物盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚以及新近被认可的其他药物疗法或具有影响认知功能的药物；⑥评价前48 h内服用过拟交感药、抗组胺药、抗焦虑药、安定药；⑦评价前72 h内服用过抗精神病药；⑧有严重的神经功能缺损以至于不能完成相关检查，如便利手偏瘫、各种失语、视听障碍等。

1.3.3很可能AD的纳入标准①符合痴呆的诊断标准；②符合NINDS-ADRDA的很可能的AD诊断；③MMSE得分14～24分；④海金斯基缺血量表(HIS) 得分≤4分；⑤CDR得分1～2分；⑥年龄50～80岁；⑦HAMD得分≤12分；⑧有足够的听力和视力配合临床研究，有一定的文化程度，既往能够阅读简单的文章和书写简单的句子。

1.3.4很可能AD的排除标准①有其他的神经变性疾病；②多发梗死性痴呆或临床上未控制的心血管疾病；③严重的脑血管疾病、精神病及肝脏、肾脏、肺部、代谢性或内分泌系统疾病或尿液排出梗阻或青光眼；④有显著的维生素B12或叶酸缺乏；⑤有癫痫病史或严重的药物或乙醇滥用病史；⑥目前使用胆碱酯酶抑制剂或其他治疗痴呆的药物；⑦有严重的神经功能缺损以至于不能完成相关检查，如便利手偏瘫、各种失语、视听障碍等。

1.3.5认知功能正常的纳入标准①无记忆减退或其他认知损害主诉，或有不稳定的轻微记忆减退；②无记忆损害客观证据；③不符合NINDS-ADRDA的AD标准或DSM-Ⅳ痴呆诊断标准；④不符合MCI诊断标准；⑤年龄50～80岁；⑥HAMD得分<7分。

1.4研究方法筛查程序和原则参考田金洲等[5]制定的《轻度认知损害临床研究指导原则(草案)》进行，按照受试者的就诊次序，由经过培训的调查员进行神经心理学、生化及影像学检查。神经心理学检查由受过神经心理学测评培训的医师操作。对参与的研究人员进行研究方案和标准操作规程培训，并进行一致性检验。每个研究人员均配有详细的研究者手册。同时制定统一的病例报告表、填写说明及填写样表。最后将患者的测试结果输入计算机，然后由2位临床医师分别根据aMCI和很可能AD的诊断标准，参考神经心理学测评结果，并且结合年龄、教育程度、生化及影像学检查等做出临床诊断。筛选出认知功能正常者作为NC组，aMCI患者作为aMCI组，很可能AD患者作为可能AD组，统计3组受试者的人口学资料，并对受试者进行中医证候要素信息采集，计算各中医证候要素积分，分析3组中中医证候要素积分与年龄的关系，对aMCI组中医证候要素积分与神经心理学测评分数进行相关性分析。

1.4.1神经心理学测评方法采用MMSE中文版[6]评价患者的总体认知功能，情景记忆量表[7]评估记忆能力，日常生活活动量表(ADL) 评估日常活动能力，CDR用于痴呆严重程度的分级，HAMD 除外抑郁症患者，HIS除外血管性因素。

1.4.2中医证候要素采集方法参照《痴呆证候要素量表(PES-11)》[4]的证候要素诊断标准，由参与的研究人员采用定式问卷调查患者症状、体征、舌脉，对证候要素记分，做出量化诊断。

1.5统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行数据统计分析。若变量满足正态分布及方差齐性，则组间均数比较采用独立样本t检验，多组均数多重比较采用单因素方差分析；若变量不满足正态分布及方差齐性，则采用非参数检验。样本率比较采用2检验。相关分析采用双变量相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1纳入研究受试者人口学资料经过筛查排除血管性痴呆患者5例，血管性轻度认知损害患者2例，合并甲状腺功能减退患者1例，合并抑郁患者43例，实际年龄>80岁患者13例。最终纳入研究280例，NC组127例，男46例,女81例,年龄(63.36±8.16) 岁, 受教育时间(11.73±3.43)年，MMSE得分(28.59±1.26)分； aMCI组95例，男45例,女50例,年龄(66.85±9.70)岁,受教育时间(10.92±4.25)年，MMSE得分(26.38±1.48)分；可能AD组58例,男29例,女29例,年龄(67.00±8.98)岁, 受教育时间(9.91±3.71)年，MMSE得分(15.03±5.59)分。3组间MMSE得分比较差异有统计学意义(P均<0.05)， 可能AD组0.05)；教育年限可能AD组显著低于NC组(P<0.05)，aMCI组与NC组比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组间性别比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.23组证候要素积分比较可能AD组髓减积分明显高于NC组(P<0.05)，可能AD组与aMCI组、aMCI组与NC比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；其余证候要素积分3组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1　3组证候要素积分比较±s，分)

注：①与NC组比较，P<0.05。

2.33组证候要素分布比率比较aMCI组气虚分布比率显著高于NC组和可能AD组(P均<0.05)，但可能AD组与NC组比较差异无统计学意义(P>0.05)。其他10个证候要素分布比率3组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2　3组证候要素分布比率比较　例(%)

注：①与aMCI组比较，P<0.05。

2.43组不同年龄人群中医证候要素积分比较可能AD组≥65岁人群髓减积分明显高于<65岁人群(P<0.05)。相关分析显示可能AD组髓减积分与年龄呈正相关(r=0.358,P=0.006)。见表3。

2.5aMCI组中医证候要素与神经心理学测评分数的相关性对aMCI组中医证候要素与MMSE总体得分及其中词语即刻回忆得分、定向力得分、计算力/注意力得分、词语延迟回忆得分和语言得分进行相关性分析，显示词语即刻回忆得分与脾虚和气虚均呈负相关(P均<0.05),定向力得分与阴虚呈负相关(P<0.05)。见表4。

表3　3组不同年龄人群中医证候要素积分比较±s，分)

注：①与同组年龄<65岁比较，P<0.05。

3讨论

现在所说的认知功能, 在中医学多指“神明”。《素问·元气五行稽考》说：“人由气生，气由神住，养气全神，可得神道。”《脾胃论》云：“气乃神之祖……气者精神之根蒂也。”田金洲等[5]调查了证候与老年人认知功能的相关性，发现患者主要表现为气血不足、脾肾亏虚等。本研究结果显示，aMCI组的气虚分布比率显著高于NC组和可能AD组，这与之前的研究结果相似。龙子弋等[8]通过痴呆证型的文献研究，发现髓海不足在AD和血管性痴呆中都是主要证候要素，其中AD与髓海不足关系更为密切。本研究通过比较3组证候积分，同样发现髓减是AD的主要证候要素。随着老年人年龄的增长，AD的患病率也会增加[9]。进一步分析显示， 可能AD患者年龄与髓减积分呈正相关，可能AD组≥65岁人群髓减积分明显高于<65岁人群。说明随着病情加重，年龄越大，髓减程度越重，认知损害程度也逐渐加重。

赵坤英等[10]研究表明MCI患者和轻度AD患者均可出现词语回忆能力的下降，包括词语即刻回忆和词语延迟回忆。本研究通过相关性分析，发现aMCI患者词语即刻回忆等分与脾虚和气虚均呈负相关，脾虚、气虚的程度越重，aMCI患者词语即刻回忆能力损害越严重。这与田金洲等[5]之前的研究结果相似。中医病机可能是，“神者，水谷之精气也”，而水谷摄入后的精微化生、代谢过程则有赖于脾的运化。若运化有常，气血津液化生充足，形神健旺，人的认知功能才能正常；运化失常，气血津液生化乏源，神明失养；或是脾虚失运，积湿生痰，痰浊阻窍；或是脾胃虚弱，气虚血瘀，闭阻清窍，均可导致神机失用，久而久之，产生健忘、呆傻之症。

aMCI患者除记忆力损害之外，还存在其他认知域功能损害，如注意力/计算力、定向力及执行能力损害等。本研究发现，aMCI患者定向力得分与阴虚呈负相关。这为进一步认识aMCI患者记忆力之外认知损害的中医证候特征及辨证治疗提供了一些研究线索和思路。

[参考文献 ]

[1]PetersenRC,Smith GE,Waring SC,et al. Mild cognition impairment: clinical characterization and outcome[J]. Arch Neurol,1999,56(3):303-308

[2]Boyle PA,Wilson RS,Aggarwal NT,et al. Mild cognitive impairment: risk of Alzheimer disease and rate of cognitive decline[J]. Neurology,2006,67(3):441-445

[3]McKhannG，DrachmanD，FolsteinM，etal.ClinicaldiagnosisofAlzheimer’sdisease：reportoftheNINCDS-ADRDAworkgroupundertheauspicesofthedepartmentofhealthandhumanservicestaskforceonAlzheimer’sdisease[J].Neurology，1984，34(7)：939-944

[4]Shi J,Tian J,Long Z,et al. The pattern element scale: a brief tool of traditional medical subtyping for dementia[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:460562

[5]田金洲，时晶，张新卿，等. 轻度认知损害临床研究指导原则(草案)[J]. 中西医结合学报,2008,6(1)：15-21

[6]田金洲，梁新政，时晶，等. 阿尔茨海默病的诊断与治疗[M]. 北京：人民卫生出版社，2009：93-96

[7]刘峘,田金洲. 《Bristol 最新神经心理学量表》中文版的信度评价[J]. 中国心理卫生杂志，2003，17(11):771-773

[8]龙子弋，时晶，田金洲，等. 痴呆的证候分型研究[J/CD]. 中国医学前沿杂志：电子版，2012，4(10):28-35

[9]梁新政,吴云波,刘加强，等. 老年人轻度认知损害危险因素的调查分析[J]. 中华老年医学杂志，2010，29(5):429-431

[10] 赵坤英，解恒革. 词语记忆量表在老年人认知功能损害中的应用[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2012，14(5):515-518

Correlation between cognitive functions and Chinese Medicine syndrome elements in amnestic mild cognitive impairment

ZHANG Ran, WEI Mingqing, WU Dongyue, KANG Shenghua, NI Jingnian, ZHANG Xuekai, SHI Jing, TIAN Jinzhou

(Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medcine, Beijing 100700, China)

Abstract:Objective It is to investigate the correlation between cognitive function and Chinese Medicine syndrome element of amnestic mild cognitive impairment (aMCI), and provide a theoretical basis for the treatment of aMCI. Methods 344 subjects from Dongzhimen Hospital and near communities in Beijing from May 2012 to June 2015 were recruited, who were accepted neuropsychological assessments, biochemical and imaging examinations, excluded 5 cases of vascular dementia, 2 cases of vascular mild cognitive impairment, 1 case of hypothyroidism patients, 43 cases with depression, and 13 cases of age>80 years old, the remaining subjects who according to the diagnosis standard for mild cognitive impairment and likely Alzheimer’s disease were classified as normal group (n=127), aMCI group (n=95) and AD group (n=58). The TCM syndrome elements were collected, and the correlation between the cognitive functions and syndrome elements in aMCI patients was analyzed. Results There were significant differences in the mini mental state examination (MMSE) scores among the three groups (all P>0.05), AD group < aMCI group < normal group; the age of AD group was significantly higher than that of normal group (P<0.05); the education level of AD group were significantly lower than that of normal group (P<0.05). The rate of syndrome element of Qi deficiency in aMCI group was significantly more than that in NC group and AD group (all P<0.05). Scores of marrow deficiency of AD group was significantly higher than that of normal group (P<0.05), and it was positively correlated with age (r=0.358, P<0.05), the integral of age≥65 years old patients was significantly higher than that of age<65 years old (P<0.05). In aMCI group, the score of instant word recall was negatively correlated with Qi deficiency and Spleen deficiency (r=-0.20, -0.25, all P<0.05); and the score of orientation was negatively correlated with Yin deficiency (r=-0.22, P<0.05). Conclusion The primary syndrome elements of aMCI are Spleen deficiency, Qi deficiency and Yin deficiency. With the aggravation of the disease and the growth of the age, marrow deficiency and cognitive impairment are more serious. Furthermore, Spleen deficiency and Qi deficiency are correlated with instant word recall decline in aMCI patients; Spleen deficiency and Qi deficiency are more serious, the instant wotd recall ability are decreased more obviously. The orientation is correlated with Yin deficiency; Yin deficiency is more serious, directional force is more decreased.

Key words:amnestic mild cognitive impairment; syndrome element; cognitive function

[收稿日期]2015-10-20

[中图分类号]R5.3

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)09-0913-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.001

[基金项目]教育部高等学科创新引智基地项目(B08006)；国家自然科学基金面上项目 (81473518)；北京市中医药管理局十病协作项目(CYX2014-10)；北京市科学技术委员会十病十药项目(Z151100003815021)

[作者简介]张然，男，在读博士，研究方向为神经变性病的中医药防治。[通信作者]田金洲，E-mail：jztian@hotmail.com