和解少阳法联合黄芪注射液对慢性肾小球肾炎蛋白尿及炎症指标的影响研究

衣芳亮

(辽宁省丹东市中医院,辽宁 丹东 118000)



和解少阳法联合黄芪注射液对慢性肾小球肾炎蛋白尿及炎症指标的影响研究

衣芳亮

(辽宁省丹东市中医院,辽宁 丹东 118000)

[摘要]目的探讨和解少阳法联合黄芪注射液对慢性肾小球肾炎蛋白尿及炎症指标的影响。方法选取140例慢性肾小球肾炎患者，按照随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组各70例。2组均予以慢性肾脏病的常规治疗，对照组在常规治疗基础上予以肾炎康复片，每次5片，每天3次。观察组在常规治疗基础上予以和解少阳法联合黄芪注射液治疗，每天1次。2组治疗周期均为4周。比较2组疗效、24 h尿蛋白定量、肾功能、炎症指标、不良反应等。结果观察组中医证候总有效率和临床总有效率均显著高于对照组(P均<0.05)；2组治疗前24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后24 h尿蛋白定量均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)；2组治疗前IL-17、IL-4、IFN-γ水平差异无统计学意义(P均>0.05),治疗后2组IL-17、IFN-γ水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组下降得更明显(P均<0.05)；治疗后2组IL-4水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组上升得更明显(P<0.05)。结论在慢性肾小球肾炎患者中应用和解少阳法联合黄芪注射液治疗，能有效调节机体免疫紊乱，改善患者的炎症，减轻蛋白尿。

[关键词]炎症反应;蛋白尿;慢性肾小球肾炎;黄芪注射液;和解少阳法

慢性肾炎多为脏腑功能虚损，正气不足，或外邪侵袭，复感外邪，入脏腑而致，符合少阳病正邪纷争[1]。和解少阳法来源于《伤寒论》，主要是通过和解少阳对少阳证进行治疗的一种方法。当前治疗慢性肾炎的主要方法仍然是以长期大剂量激素及对症治疗为主，该方法短期疗效尚可，但也会引起较大的不良反应，且容易导致疾病的复发，远期疗效尚不明确。“和解少阳”治疗肾脏慢性肾炎主要立足于平衡阴阳，调和气机，从整体调节，使邪气得去，正气得复。小柴胡汤是治疗慢性肾炎的一种常见和解少阳法，本研究主要采用小柴胡汤作为治疗的方剂[2]。研究表明，黄芪注射液具有扶正祛邪、疏经通络、益气活血之功效，能有效改善慢性肾炎患者气虚血瘀的状态，并减少患者的尿蛋白。本研究旨在探讨和解少阳法联合黄芪注射液对慢性肾小球肾炎蛋白尿及炎症指标的影响，以期为慢性肾小球肾炎的治疗提供一些理论参考依据。

1临床资料

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参考《实用内科学》(2012年版)关于原发性肾小球疾病的诊断标准[3]：①起病较缓慢，病情迁延不愈，病程>3个月，随着病情进展，可出现酸碱平衡紊乱、水电解质紊乱、贫血、肾功能减退等。②可出现管型尿、血尿、蛋白尿、高血压、水肿等临床表现。严重时可出现重度高血压或肾病综合征。③常因感染诱发肾炎的急性发作，急性发作的表现类似急性肾炎的表现。④预后不一，有些病患能自行缓解，有些病患则可能出现病情加重。

1.1.2少阳病的诊断标准参考《伤寒论·少阳病篇》的诊断标准[4]：①凡证见目眩、咽干、口苦者，则诊断为少阳病。②近2个月内有外感病史，有“心烦喜呕，不欲饮食，胸胁苦满，往来寒热”4证中至少1证，且脉象、舌苔表现均支持诊断者，可诊为少阳证。③可兼见“心中烦而不呕，或腹中痛，或渴，或小便不利、心下悸，或胁下痞硬，或咳”等症状。

1.2病例的纳入及排除标准

1.2.1病例的纳入标准①符合上述诊断标准；②年龄18～70岁；③尿常规：尿蛋白(+)～()，尿蛋白量0.5～2.5 g/d；④未使用过ARB或ACEI类药物治疗，或使用后已经过了2周的洗脱期；⑤血钾控制在正常范围内、血压控制在130～90/80～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑥肾小球滤过率(GFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)；⑦均签署知情同意书。

1.2.2病例的排除标准①妊娠期或哺乳期妇女；②继发性慢性肾小球疾病患者；③精神病患者；④合并有造血系统、肝和心血管系统等严重基础性疾病的患者；⑤3个月内应用雷公藤制剂、免疫抑制剂和糖皮质激素；⑥同时参加其他临床药物试验的患者；⑦对小柴胡汤或黄芪注射液禁忌的患者。

1.3脱落标准①合并严重的不良反应及事件；②出现感染等急性合并症、并发症者；③在治疗过程中同时服用规定以外的药物者；④临床资料不完整者。

1.4一般资料入选病例共140例，均为2013年3月—2015年3月丹东市中医院门诊及住院患者，采用随机数字表法将患者随机分为2组：对照组70例，男34例，女36例；年龄(53.5±12.4)岁；病程(5.1±4.2)年；SCr(111.6±59.9) μmol/L；24 h尿蛋白定量(1.9±1.1)g。治疗组70例，男26例，女44例；年龄(54.1±11.9)岁；病程(5.2±4.3)年；SCr(112.1±60.3) μmol/L；24 h尿蛋白定量(1.8±1.2)g。2组年龄、性别构成、病程、病情等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法

1.5.1常规治疗所有病例均予以慢性肾脏病(CKD)的常规治疗：①饮食方面：对于CKD 1，2期的轻型患者，可不严格限制膳食；对于CKD 3期的患者，予以优质低蛋白、低盐饮食，保证摄入足够的热量。②根据患者的血钠及病情确定钠盐的摄入量。当患者合并有全身水肿、心力衰竭、肺水肿、高血压时，钠盐量控制在3 g/d左右。根据尿量确定水分的摄入量。③积极控制血压，降压药选择钙通道受体阻滞剂(CCB)类为主，禁用ARB及ACEI类药物，尿蛋白<1 g/24 h时，将平均动脉压控制在80/130 mmHg以下；尿蛋白≥1 g/24 h时，将平均动脉压控制在75/125 mmHg以下。

1.5.2对照组在常规治疗基础上予以肾炎康复片(天津同仁堂集团股份有限公司生产，批号：A91124，规格：0.48 g/片,由山药、西洋参、白花蛇舌草、丹参、土茯苓、生地黄、益母草、杜仲(炒)、黑豆、白茅根、泽泻、人参、桔梗组成)口服，8片/次，3次/d。

1.5.3观察组观察组在常规治疗基础上予以小柴胡汤联合黄芪注射液治疗。小柴胡汤组方：黄芩10 g、柴胡15 g、制半夏10 g、党参15 g、炙甘草6 g、大枣4枚组方：生姜3片，每天1剂煎300 mL，分2次口服，每次150 mL。加减：兼有表证者加鸡苏散15 g(包煎)、防风5 g、荆芥炭10 g；兼有血瘀者加丹参15 g、积雪草30 g、虎杖15 g、红花5 g、桃仁10 g；兼有湿热者加碧玉散15 g(包煎)、白花蛇舌草30 g、薏苡仁根30 g、石苇15 g；兼有水湿者加玉米须15 g、泽兰15 g、车前子30 g、薏苡仁根30 g。黄芪注射液(正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020179)2 mL足三里注射，每日1次，左右交替。首先用安尔碘对足三里穴位进行消毒，消毒后左手进行定位并固定，同时右手持注射器，将针头刺入足三里穴位，并缓慢推进，待患者诉有胀、麻、酸等感觉后行回抽，确认无回血后，缓慢推入黄芪注射液。2组治疗周期均为4周。

1.6观察指标比较2组疗效、24 h尿蛋白定量、肾功能、炎症指标、不良反应等。治疗前后收集患者24 h尿行24 h尿蛋白定量检测。所有病例均采空腹静脉血4 mL后，立即分离血清，检测2组肾功能：血清尿素氮(BUN)、SCr、GFR，GFR采用简化的MDRD公式计算。分装血清-80 ℃保存采用ELISA法测定IL-17、IL-4、IFN-γ，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供(R&D公司，美国)，按操作说明书进行操作。

1.7疗效判断标准参照《中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则》(2002版)。

1.7.1证候疗效评定标准无效：证候积分减少<30%，患者的体征、临床症状无明显改善甚至加重；有效：证候积分减少30%～69%，患者的体征、临床症状有所好转；显效：证候积分减少70%～94%，患者的体征、临床症状明显改善；临床痊愈：证候积分减少≥95%，患者的体征、临床症状消失或基本消失。

1.7.2疾病疗效评定标准无效：患者的临床表现、体征及实验室检查指标均无改善甚至加重；有效：肾功能有所改善，尿沉渣红细胞计数减少<40%，尿红细胞减少1个“+”或<3个/HP，24 h尿蛋白定量减少<40%，尿蛋白减少1个“+”；显效：肾功能基本正常，尿沉渣红细胞计数减少≥40%，尿红细胞减少2个“+”或≥3个/HP，24 h尿蛋白定量减少≥40%，尿蛋白减少2个“+”；临床控制：肾功能正常，尿沉渣红细胞计数正常，尿红细胞数正常，24 h尿蛋白定量正常，尿蛋白检查呈阴性。

1.8统计学方法采用统计软件SPSS 20.0进行分析，计数资料用2检验、Ridit分析；计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组中医证候疗效比较观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组中医证候疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组临床疗效比较观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后24 h尿蛋白定量比较2组治疗前24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后24 h尿蛋白定量均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

注：①与治疗前比较；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后免疫指标比较2组治疗前IL-17、IL-4、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后IL-17、IFN-γ水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察组下降得更明显(P均<0.05)；2组治疗后IL-4水平明显高于治疗前(P均<0.05)，且观察组上升得更明显(P均<0.05)。见表4。

2.5不良反应经多重安全性检测，治疗前后8周2组肝肾功能和血尿便常规均未发现有异常变化。

表4　2组治疗前后免疫指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3讨论

慢性肾小球肾炎(CGN)是指由各种因素引起的肾小球局灶性或弥漫性炎症改变。该病特点是：长期持续性血尿和/或蛋白尿、慢性进行性肾功能损害、可伴水肿或高血压，若不能及时有效治疗，长期存在的蛋白尿可通过细胞因子、炎症介质等损害肾小球及其肾小管，甚至引起肾脏纤维化，最终发展为肾衰竭。因此减轻蛋白尿、缓解炎症反应成为治疗慢性肾小球肾炎的关键。研究表明，免疫性炎症介导的病理损伤是慢性肾小球肾炎的发病机制，而T淋巴细胞功能的紊乱与免疫炎症介导的慢性肾小球肾炎息息相关[5]。IFN-γ、IL-4分别是Th1和Th2亚型细胞的代表因子，Th1和Th2亚型细胞效应在慢性肾小球肾炎的免疫机制中起着关键作用。实验表明，Th1型免疫应答介导新月体形成、肾小球细胞浸润及增殖，从而导致肾小球的增殖性病变。Th2型免疫应答能减少新月体形成、减轻肾小球细胞浸润及增殖，导致肾小球膜性病变。Th17是一种与Th1和Th2不同的新型CD4+T细胞亚群，其能介导炎性反应、自身免疫性疾病等，IL-17是Th17的重要效应因子，能促进前炎性细胞因子的释放，从而使炎症反应扩大[6]。本研究中，治疗后2组IL-17均有所降低，且观察组IL-17水平明显低于对照组，表明和解少阳法联合黄芪注射液能有效缓解Th型细胞功能的紊乱。

小柴胡汤来源于张仲景《伤寒论》，是治疗少阳病的一种典型方剂。近些年的研究发现，小柴胡汤有免疫调节的功效，可对巨噬细胞的功能产生激活作用，从而增强机体的非特异性免疫应答及特异性免疫应答。现代药理学研究表明，柴胡皂甙是小柴胡汤的主要抗炎成分，能有效抑制炎症的发生发展，同时还能对晚期炎症组织的增生产生明显的抑制作用，另一方面还能抑制炎症介质的释放。其抗炎机制是对肾上腺皮质产生刺激，增加糖皮质激素的分泌。小柴胡汤中半夏生物碱类成分能产生类糖皮质激素作用；黄芩的主要抗炎成分为黄芩素和黄芩苷，能抑制炎症介质的产生及淋巴细胞的功能；生姜挥发油具有镇痛、抗炎、抗过敏、抗氧化、调节免疫和调节中枢等功效；甘草的主要抗炎成分是甘草次酸和甘草甜素，其作用与氢化可的松相似，但相对比较弱；人参具有增强非特异性免疫力之功效；大枣有免疫调节及抗炎的功效，其作用可能与其的清除活性氧功能有关[7]。

双足三里穴位注射黄芪注射液，足三里的针刺可起到扶正祛邪、益气活血、补益脾肾之功效，能有效改善慢性肾小球肾炎患者御邪无力,正气不足的内因，且由于足三里是一个足阳明胃经的下合穴，对该穴行针刺能有效疏经通络，从而达到阴阳平衡的作用。且黄芪注射液具有利水、托毒生肌、升阳举陷、益卫固表、补气健脾等功效，协同穴位注射能起到扶正、抗外邪侵袭之功效，从而减少慢性肾小球肾炎患者产生的瘀、毒、湿(热)、水等病理产物。双足三里穴位注射黄芪注射液治疗慢性肾炎患者具有扶正祛邪、疏经通络、益气活血之功效，并能有效改善患者血瘀气虚的状态，从而有效减少尿蛋白。现代药理学研究表明，由足三里穴位注射黄芪注射液治疗慢性肾小球肾炎，能快速吸收局部的药物，发挥黄芪注射液的抑制炎症、免疫调节以及改善血流动力学之功效。同时，通过刺激足三里，能有效激活内分泌-免疫调节系统，从而有效提高机体的免疫功能。双足三里注射黄芪能有效抑制机体的免疫及炎症损害，减少尿蛋白的渗漏，抑制疾病的进展。针刺足三里还具改善胃肠功能之功效，在一定程度上缓解了药物对胃肠道的不良反应。

本研究结果显示，和解少阳法联合黄芪注射液治疗的观察组的中医证候总有效率及临床总有效率均明显高于对照组，表明采用和解少阳法联合黄芪注射液治疗能有效提高慢性肾小球肾炎的临床疗效，与许艳丹等[8]报道结果相符。观察组24 h尿蛋白定量明显低于对照组，表明和解少阳法联合黄芪注射液治疗能有效减轻慢性肾炎患者尿蛋白表现，与邓英辉等[9]研究结果相符。观察组IL-17、IFN-γ水平明显低于对照组，IL-4水平明显高于对照组，表明和解少阳法联合黄芪注射液治疗能有效减轻慢性肾炎患者的炎症反应，与任芳等[10]研究结果一致。

综上所述，在慢性肾小球肾炎患者中应用和解少阳法联合黄芪注射液治疗，能有效调节机体免疫紊乱，改善患者的炎症，减轻蛋白尿。

[参考文献]

[1]黄海,胡加富. 和解少阳法的临床应用[J]. 陕西中医学院学报,2004,32(2):16-17

[2]余海源,殷再华,王伟. 和解少阳法在慢性肾病中的应用[J]. 中国中西医结合肾病杂志,2015,32(9):840-841

[3]荆素华. 和解少阳法临证思辩[J]. 福建中医药,2005,32(1):41-42

[4]王月,郭利平,商洪才,等. 560例黄芪注射液不良反应/事件文献分析[J]. 中医杂志,2011,32(9):779-783

[5]Olga L,Elena N,Volodymyr D,et al. Genes involved in the regulation of vascular homeostasis determine renal survival rate in patients with chronic glomerulonephritis[J]. Gene,2014，546(1):112-116

[6]Monika B,Lucyna J,Piotr K,et al. Interleukin-6 gene polymorphism and faster progression to end-stage renal failure in chronic glomerulonephritis[J]. Translat Res,2007,15(2):1208-1211

[7]任重,李鸿章. 黄芪注射液药理作用及临床应用概述[J]. 中医研究,2009,39(10):62-64

[8]许艳丹,郑胜明. 和解少阳通利三焦法辨治急性肾损伤的临床研究[J]. 中国中医急症,2014,28(10):1889-1891

[9]邓英辉,林琼真,于洁,等. 黄芪注射液改善肾间质纤维化的作用机制研究[J]. 中国中西医结合肾病杂志,2008,37(5):393-396;474

[10] 任芳,徐厚谦. 黄芪注射液治疗糖尿病肾病有效性及安全性的系统评价[J]. 西部中医药,2014,35(1):77-90

[收稿日期]2015-12-20

[中图分类号]R692.31

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)15-1669-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.026