拉米夫定联合阿德福韦酯治疗老年乙型肝炎肝硬化疗效观察

康海燕，赵子龙，张　志，刘腾飞，黄肖雨，叶立红，孟明辉，王　艳

(河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021)



拉米夫定联合阿德福韦酯治疗老年乙型肝炎肝硬化疗效观察

康海燕，赵子龙，张志，刘腾飞，黄肖雨，叶立红，孟明辉，王艳

(河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021)

[摘要]目的观察拉米夫定联合阿德福韦酯治疗老年代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效及安全性。方法将120例老年代偿期慢性乙型肝炎肝硬化患者随机分成2组，治疗组给予拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗，对照组给予恩替卡韦抗病毒治疗。观察2组治疗12，24，48周时谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、HBV DNA阴转率、HBsAg定量变化。结果2组在治疗12，24，48周时HBV DNA阴转率逐渐升高；ALT、HBsAg定量逐渐下降(P均<0.05)；但2组间各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论拉米夫定联合阿德福韦酯在老年代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗中疗效确切，无明显不良反应，安全性好。

[关键词]乙型肝炎肝硬化；拉米夫定；阿德福韦酯；恩替卡韦；HBsAg定量；HBV-DNA

乙型肝炎是由HBV 引起的以肝损害为主的慢性传染性疾病，迁延不愈可导致肝硬化、肝癌等，严重威胁人类健康，成为严重影响人们工作和生活的公共健康疾病，患者进展到乙肝肝硬化失代偿期后，并发症增多，5年生存率仅14%[1]。因此，积极行抗病毒治疗控制病情进展、延长生存期、提高生活质量就显得尤为重要。目前抗病毒药物主要有干扰素和核苷类似物两大类：干扰素主要通过直接抗病毒和免疫调节来发挥抗病毒疗效[2]，一旦病情进展到肝硬化，即成为干扰素禁忌证，不能再采用干扰素抗病毒治疗。核苷类似物主要通过抑制乙肝病毒逆转录酶的活性来发挥作用，其中拉米夫定主要通过拉米夫定三磷酸盐(拉米夫定的代谢产物暨其活性形式)来发挥抗病毒作用；阿德福韦酯通过其代谢产物阿德福韦二磷酸盐来抑制逆转录酶，从而引起DNA链延长终止来发挥抗病毒作用；恩替卡韦主要通过代替三磷酸脱氧尿苷嘌呤核苷，结合于乙肝病毒逆转录酶的活性点位，来有效抑制乙型肝炎病毒的复制[3]。老年人群特殊，因各脏器功能减退，在治疗中不良反应发生率高，尤其是阿德福韦酯的潜在肾毒性损伤，更应引起临床重视。Kim等[4]在阿德福韦酯的肾功能损害相关危险因素研究中表明，年龄是明确有统计学意义的危险因素。本课题选择我院120例接受核苷类似物治疗的老年乙型肝炎肝硬化代偿期患者，随机分组给予拉米夫定联合阿德福韦酯及恩替卡韦并比较2种治疗方法的治疗价值及对老年患者的安全性，现将结果报道如下。

1临床治疗

1.1一般资料选取2012年2月—2014年2月我院诊治的老年慢性乙型肝炎肝硬化患者120例，年龄均大于60岁，6个月内均未行抗病毒治疗，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]相关诊断标准。排除其他因素(酒精性、药物性、自身免疫性肝病)引起的代偿期肝硬化，排除腹水、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等失代偿期肝硬化及肝癌患者。患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。将患者随机分成2组：治疗组60例，男32例，女28例；年龄(65.3±6.1)岁。对照组60例，男34例，女26例；年龄(66.1±7.9) 岁。2组性别、年龄等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法治疗组给予拉米夫定(葛兰素公司) 100 mg联合阿德福韦酯(葛兰素公司)10 mg口服，每日1次；对照组给予恩替卡韦(正大天晴药业集团股份有限公司) 0.5 mg口服，每日1次。所有患者治疗至48周评估疗效。

1.3观察项目治疗前行血尿便常规、肝肾功能、自身抗体、HBV DNA及HBsAg定量等检测。治疗至第12周、24周、48周再次检测肝肾功能、HBV DNA及HBsAg定量等。肝肾功能由日本Olympus2700全自动生化分析仪检测。HBsAg定量检测试剂盒由美国罗氏公司提供，采用Elescys Ⅱ检测系统检测。血清HBV DNA定量检测试剂盒由中山大学达安基因公司提供，采用实时荧光定量PCR法检测，下限为1.0×103copies/mL。

2结果

2.12组治疗前后血清ALT变化2组治疗后12，24，48周ALT均逐渐降低(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.22组治疗前后血清HBsAg定量比较2组治疗后12,24,48周HBsAg水平均逐渐降低(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.32组治疗前后血清Cr水平比较2组治疗前后血清Cr水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1　2组治疗前后血清ALT水平比较

2.42组治疗后血清HBV DNA阴转情况比较治疗组治疗12,24,48周HBV DNA阴转率分别为40%,70%和90%，对照组分别为45%，70%和85%，2组间各治疗节点比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.5不良反应治疗组出现腹胀4例，乏力3例；对照组出现腹胀2例，乏力2例。2组不良反应均经休息及药物对症治疗后好转，未发生其他严重不良反应。

表2　2组治疗前后血清HBsAg定量结果比较

表3　2组治疗前后血清Cr水平比较, μmol/L)

3讨论

我国是乙型肝炎高发国，其中慢性乙型肝炎患者约有3 000万名。慢性肝炎经久不愈，可发展成肝纤维化，肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，其发生机制为：肝星状细胞(HSC)激活转化为肌成纤维细胞，合成并分泌大量细胞外基质(ECM)，而降解ECM的主要酶类-基质金属蛋白酶(MMPs)合成减少，金属蛋白酶的组织抑制因子(TIMPs)合成增加，从而导致ECM沉积在肝内引起肝纤维化。肝硬化是在肝纤维化基础上的弥漫性肝损害，病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，并有多系统受累、晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等并发症。在我国，造成肝硬化的首要原因为乙型肝炎病毒感染[6]。

目前乙型肝炎肝硬化的抗病毒药物以核苷类药物为主，主要包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等，其通过抑制乙肝病毒逆转录酶的活性来发挥抑制病毒的作用。拉米夫定的活性形式为拉米夫定三磷酸盐，其既是乙肝病毒聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐主要通过渗入到病毒DNA链中来阻断病毒DNA的合成，对细胞线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性，不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，基本不影响哺乳动物细胞内的DNA含量，但长期单独使用易产生耐药性。阿德福韦酯是嘌呤类核苷类似物，是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制逆转录酶：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争；二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，缺点是起效慢。因此在临床上使用拉米夫定联合阿德福韦酯进行抗病毒治疗，能迅速抑制乙肝病毒的复制，并可使肝脏炎症坏死性病变减轻，延缓肝硬化的进展，促进肝脏恢复，最终使病情得到控制，延长患者生存时间。恩替卡韦是脱氧鸟嘌呤的类似物，主要通过代替三磷酸脱氧尿苷嘌呤核苷，以 HBV的反转录酶为作用靶点，可以在碱基引导、mRNA反转录及HBV DNA正链合成3个环节抑制HBV反转录酶的活性，从而阻止了乙肝病毒的复制，最终达到阻断HBV复制的作用[7]。恩替卡韦具有起效快、耐药率低等特点。

乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的评价标准目前主要以HBV DNA及乙肝病毒标志物(HBsAg、HBeAg)为主。HBV DNA在宿主细胞核内的存在形式是共价闭合环状DNA(cccDNA)，研究表明血清HBsAg效价与cccDNA和肝内HBV DNA水平显著相关[8]。HBsAg是HBV的外膜蛋白，是慢性乙肝感染的经典标志物[9]，血清中出现HBsAg且常伴有HBV存在，因此可作为HBV感染的标志[10]。ALT是肝脏酶谱之一，是由2条相同的多肽链亚单位组成的二聚体，分子量为110 kD。血浆ALT的半衰期为37～57 h，它有两种同工酶，一种为可溶性胞浆ALT(s-ALT)，另一种为线粒体ALT(m-ALT)。正常人血清ALT以s-ALT为主，m-ALT只占一小部分。ALT主要分布在肝细胞浆，细胞内浓度是血清中的1 000～3 000倍，只要有1%的肝细胞被破坏，就可以使血清酶增高1倍，如果ALT血清值持续2周超过正常上限2～3倍，并除外饮酒、劳累、剧烈运动等因素，提示有肝脏疾病存在的可能。因此，ALT被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标之一，其升高反映了肝细胞膜的损伤。血肌酐是常用的评价肾功能的检测标准之一，在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的非酶脱水反应缓缓地形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄，肌酐是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。当血肌酐值高时说明患者的肾功能出现了问题，肾脏代谢废物的能力下降，体内的一些有害毒素不能正常排出体外。

本研究针对老年乙型肝炎肝硬化代偿期患者，分别采用拉米夫定联合阿德福韦酯及恩替卡韦单药治疗，结果显示2种治疗方法抗病毒疗效相当，且对老年人肾功能均是安全的。拉米夫定联合阿德福韦酯可迅速降低患者肝细胞内的病毒载量，促进肝功能恢复，延缓肝硬化的进展，而且可以弥补拉米夫定单药治疗耐药率高及阿德福韦酯单药治疗起效慢的缺点；与恩替卡韦单药治疗相比，拉米夫定与阿德福韦酯联合应用可增强患者HBV逆转录酶基因耐药突变屏障，预防相关耐药位点的变异，更有效抑制乙肝病毒，控制病情进展。而国产恩替卡韦价格比拉米夫定、阿德福韦酯联合治疗的价格便宜1/3，因此，对经济条件欠佳的乙型肝炎肝硬化代偿期患者可以选择恩替卡韦单药抗病毒治疗，同样可以达到理想效果。

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[8]Chan HLY，Wong VWS，Tse AML，et al. Serum hepatitis B surface,antigen quantitation can refect hepatitis B vivns in the liver and predict treatment response[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(12)：1462-1468

[9]周彦峰. 阿德福韦酯对慢性乙肝患者血清HBV DNA及HBsAg的影响[J]. 中国热带医学，2013．13(7)：897-898

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[收稿日期]2015-11-18

[中图分类号]R512.62

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)15-1653-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.019

[通信作者]赵子龙，E-mail：1335061150@qq.com