两种阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究

黄平　杨高雄　黄江秀　林龙　黄存敏

摘要：目的：观察比较国产阿德福韦酯（利福之）与进口阿德福韦酯（贺维力）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周的疗效。方法：80例患者按就诊顺序分别纳入治疗组（40例）和对照组（40例）。治疗组每天口服利福之10mg，对照组每天口服贺维力10mg，疗程均为48周。治疗前和治疗后12，24，36，48周分别检测血清HBVDNA定量、血清HBV标志物、ALT水平。比较两组48周时HBVDNA水平、HBVDNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率。结果：两组患者在治疗后第12，24，36，48周的HBV DNA水平、HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率均差异无统计学意义。结论：国产与进口阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，利福之与贺维力均能有效改善肝功能，抑制HBVDNA及有较好的安全性。

关键词：慢性乙型肝炎；HBeAg阳性；阿德福韦酯；疗效

中图分类号：R512.62 文献标志码：A 文章编号：1008—2409（2016）04—0059—03

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）肼。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。而抗病毒治疗可控制慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）发作和疾病进展已达成共识。口服核苷（酸）类抗病毒药物的研发成功为治疗CHB提供了新武器。阿德福韦酯是2005年3月获得国家食品药品监督管理局批准上市的治疗乙肝的第二个核苷（酸）类似物，可抑制HBVDNA复制，减轻肝脏炎症及纤维化，减少肝硬化及肝癌的发生，且阿德福韦酯耐药率低，能为多数患者接受，为解决慢性乙肝的长期抗病毒治疗提供了保障，但由于进口阿德福韦酯（贺维力）相对较贵，很多贫困的乙肝患者很难坚持长期用药，甚至无法用药，最终导致肝炎恶化。国产阿德福韦酯（利福之）是由江苏天士力帝益药业有限公司生产并于2008年6月6日获得批准上市，价格相对便宜。本研究旨在评价两种阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效。现报告如下。

1资料与方法

1.1病例选择

80例均为我院感染内科2014年1月至2015年1月的门诊及住院患者，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》并满足以下条件：HBeAg阳性、1×10⁵copies/ml8eopies/ml、ALT水平升高≥2～10正常上限（ULN）。男62例，女.18例；年龄18～58岁，平均年龄33.5岁。所有患者无合并HIV、HCV、HDV感染，排除肝癌、自身免疫性肝炎、药物性肝损害、酒精性肝损害。按就诊顺序随机分成两组，各40例，入组前未用过抗病毒药物及免疫调节剂，无其他脏器功能受损。两组患者治疗前年龄、性别、病程等指标及生化、病毒学指标差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

一组应用进口阿德福韦酯片（贺维力，葛兰史克天津有限公司生产，10 mg/粒，批准文号：国药准字H20050651），另一组应用国产阿德福酯片（利福之，江苏天士力帝益药业有限公司生产，10 mg，粒，批准文号：国药准字H20080365），两组均10 mg/次，口服，1次，d，疗程48周。

1.3观察指标

治疗12，24，36，48周时主要观察两组患者血清HBVDNA与基线比较的下降值、血清HBV DNA PCR检测不到（1000 copies/ml）的患者比例、ALT复常率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率、和不良反应的发生率。

1.4采用荧光定量PCR法

HBVDNA采用荧光定量PCR法，仪器为中山大学达安基因股份有限公司生产的“达安DA7600”（检测仪），试剂由广州达安提供，最低检出水平为1×10³cop-ies/ml，血清标志物采用酶联免疫法，ALT检测采用日本东芝TBA-120全自动生化分析仪。

1.5统计学方法

统计学数据计数资料采用x。检验。计量资料采用t检验。

2结果

两组患者治疗不同时段各指标检测结果见表1。

2.1治疗前后血清HBV DNA水平比较

随着治疗时间的延长，两组均出现HBV DNA水平的下降。48周时，对照组血清HBVDNA平均下降值稍高于治疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2治疗前后HBV DNA转阴情况

48周时治疗组HBV DNA转阴率为62.5%，对照组为65.0，虽低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3治疗前后ALT复常情况

随着治疗时间的延长，两组转氨酶的水平都逐渐下降，且两组相当，到48周时治疗组及对照组ALT的复常率分别为87.5%、90.0%，表明两者在减轻肝损伤方面有类似的效果，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4治疗后HBeAg的阴转率情况

治疗48周治疗组HBeAg的阴转率为27.5%，对照组为30.0%，虽然低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5治疗后HBeAg的血清转换率情况

治疗48周后治疗组HBeAg的血清转换率为17.5%。虽低于对照组为（20.0%），但差异无统计学意义（P>0，05）。

2.6不良反应

阿德福韦酯治疗期间未发现明显不良事件或不良反应，部分患者出现衰弱无力、腹泻、腹痛、皮疹、肌酐增高等一过性不良反应，经对症治疗后未影响治疗进程。治疗期间未发现有病毒变异。

3讨论

慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或清除HBV（乙型肝炎病毒），减轻肝细胞的炎症坏死和纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生，从而提高患者的生活质量。慢性乙型肝炎的治疗取决于很多因素，包括生物化学、病毒学、免疫学、疾病的严重程度和疾病的自然史。但是慢性乙型肝炎的治疗主要是抗HBV的治疗，阿德福韦酯是被国家食品药品监督管理局（SF-DA）批准用于抗HBV的第二个核苷类似物，能有效抑制HBV DNA的复制，且病毒变异率低。其在体内通过细胞激酶的作用被磷酸化为具有活性作用的代谢产物二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶，竞争脱氧腺苷三磷酸底物及（或）通过与HBV DNA多聚酶竞争而整合人病毒DNA链，使病毒DNA链延长终止。本研究显示，两组在治疗的第12，24，36，48周时HBV DNA水平、HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率及不良反应发生率均无显著的差异，但国产阿德福韦酯较为经济，能为多数贫困患者接受长期抗病毒治疗，值得推广。