黄连解毒汤为主的方剂预防多发性骨髓瘤化疗合并感染性发热的临床观察

李凯丽，刘声财，何　莉，刘尚勤

(武汉大学中南医院，湖北 武汉 430071)



临床研究

黄连解毒汤为主的方剂预防多发性骨髓瘤化疗合并感染性发热的临床观察

李凯丽，刘声财，何莉，刘尚勤

(武汉大学中南医院，湖北 武汉 430071)

[摘要]目的评价黄连解毒汤为主的方剂对多发性骨髓瘤患者化疗合并感染性发热的预防作用。方法回顾性分析111例初治多发性骨髓瘤患者资料，根据治疗期间是否服用黄连解毒汤将患者分为2组，接受黄连解毒汤治疗(治疗组)54例和未接受黄连解毒汤治疗(对照组)57例，总结分析患者住院期间的各项检查及体征。结果治疗组发热8例(15%)，治疗过程中CRP的最高值中位数为7.10 mg/L(1.90～38.10 mg/L)，PCT最高值中位数为0.06 ng/L(0.05～2.00 ng/mL)；对照组发热20例(35%)，治疗过程中CRP的最高值中位数为16.10 mg/L(3.50～84.80 mg/mL)，PCT最高值中位数为0.13 ng/mL(0.05～10.1 ng/mL)。治疗组发热率和PCT、CRP水平均明显低于对照组(P均<0.05)。结论黄连解毒汤可以明显降低多发性骨髓瘤患者化疗合并感染性发热的发生率，降低治疗过程中血清CRP和PCT的浓度。

[关键词]黄连解毒汤；多发性骨髓瘤；感染性发热；C反应蛋白；降钙素原

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系统恶性肿瘤，治疗方法仍然以化疗为主，化疗患者常合并粒细胞减少或粒细胞缺乏，容易并发感染，一旦在治疗过程中发生严重感染，则会中止化疗，进行抗感染治疗。这样不仅延误病情，而且加重患者经济负担。尽管医护人员多方注意，患者仍然不可避免地会发生感染。随着抗生素的广泛应用，细菌耐药的问题日益加重，无疑会增加抗感染治疗的难度。因此，寻找一个可以预防化疗患者感染的方法迫在眉睫。从传统中药方剂中寻找突破口是目前研究的趋势。黄连解毒汤出自《外台秘要》，为清热解毒的方剂，具有抗多发性骨髓瘤的作用，临床应用的过程中发现服用黄连解毒汤的患者不容易并发感染。因此，本研究搜集了我院2013年1月—2015年10月的初治多发性骨髓瘤患者资料，观察使用黄连解毒汤的预防发热、感染的效果，对其临床疗效进行评价。现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料搜集我院血液科上述时期住院患者中首次接受化疗的多发性骨髓瘤患者111例，符合多发性骨髓瘤诊断标准[1]，患者均为初次确诊。排除标准：①入院时已有感染伴发热的患者；②严重肝肾功能不全的患者；③既往口服中药有严重胃肠道反应者；④既往有慢性呼吸系统疾病的患者。其中男68例，女43例；年龄49～83(63.70±8.822)岁；患者均接受不同方案化疗，其中TD(沙利度胺/地塞米松)方案47例，BTD(硼替佐米/沙利度胺/地塞米松)方案28例，VAD(长春地辛/吡柔吡星/地塞米松)方案10例，MPT(马法兰/泥尼松/沙利度胺)方案9例，CTD(环磷酰胺/沙利度胺/地塞米松)方案14例，LD(来那度胺/地塞米松)方案3例。根据患者是否服用黄连解毒汤将患者分为接受黄连解毒汤治疗(治疗组)54例和未接受黄连解毒汤治疗(对照组)57例，2组患者入院时白细胞计数、中性粒细胞计数、骨髓穿刺骨髓瘤细胞比例、β2微球蛋白、球蛋白、肌酐水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性，见表1。

1.2治疗方法治疗组从入院第2天起，根据病情辨证论治给予以黄连解毒汤为主方的中药方剂(湖北天济，颗粒剂)，以开水冲服，每天1剂，每天2次，每次200 mL，疗程14～35 d，平均给药时间21 d。同时根据患者病情及本人意愿选择合适化疗方案治疗原发病。对照组仅给予常规化疗方案治疗，若出现感染症状和体征则给予抗生素抗感染治疗。在住院期间进行常规体检及实验室检查，评价不良反应和实验室检查指标情况。

表1　2组治疗前基本资料比较

1.3判断标准化疗过程中检测患者体温、血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)等指标，根据患者有无感染性发热的症状、体征及实验室检查作为评判标准。参照2001年卫生部颁发的《医院感染诊断标准(试行)》[2]，以腋下体温连续2 d>38 ℃和CRP、PCT高于正常，影像学检查发现有感染病灶，伴或不伴体液培养阳性结果作为确诊感染性发热的指征。

1.4统计学方法采用统计学软件SPSS 22.0对数据进行处理。2组数据比较时先进行正态性检验，符合正态分布的数据用均数±标准差表示，不符合正态分布的数据采用中位数(最小值，最大值)表示，对2组数据的差异进行统计学分析时符合正态分布数据，采用独立样本t检验，不符合正态分布的数据采用Mann-WhitneyU检验，2组构成比采用2检验法。P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2组在治疗过程中均未出现严重肝肾功能不全等不良反应。治疗组患者共有8例(15%)出现了肺部感染伴体温升高；对照组患者共有20例(35%)出现了发热，其中15例肺部感染，2例泌尿系感染，3例败血症。2组患者的感染性发热发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组CRP中位值7.10 mg/L(1.90～38.10 mg/L)，对照组为16.10 mg/L(3.50～84.80 mg/L)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组PCT最高值中位数为0.06 ng/mL(0.05～2.00 ng/mL)，对照组为0.13 ng/mL(0.05～10.1 ng/mL)，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性增殖的血液系统恶性肿瘤，其治疗方法主要为化疗和造血干细胞移植。由于浆细胞的恶性增殖，导致这些患者异常的免疫球蛋白增多，这类患者往往免疫力低下，再加上化疗造成对身体的打击，他们更容易并发感染。

黄连解毒汤是清热解毒的方剂，在古代多用于治疗“热毒为盛者”，也就是感染发热的患者。现代医学研究表明，黄连解毒汤中的有效成分例如黄芩素、黄芩苷、小檗碱等均具有一定的抗感染作用，尤其是在体外试验中，其抑制细菌、真菌、病毒等感染的作用尤为突出[3]。胡淑平等[4]研究表明黄连解毒汤中的主要成分黄连素和汉黄芩素能够在体外抑制小鼠巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子的活性，下调环氧酶-2(COX-2)的表达，从而发挥其抗感染的作用。更有多项研究表明黄连解毒汤具有逆转细菌和真菌耐药的作用[5-6]。

本临床治疗中，接受化疗的患者通常需要监测体温的变化，一旦体温升高出现感染的临床指征就会及时应用抗生素进行抗感染治疗。通过测量体温可以初步判断患者是否发生了感染，因此本研究统计了2组体温的情况，以连续2 d体温>38 ℃作为发热的标准，发现接受黄连解毒汤治疗者发热发生率低于未接受黄连解毒汤治疗者。CRP是一种急性时相反应蛋白，血清CRP水平与炎症反应程度密切相关，是炎症反应标志物，急性期上升，炎症反应控制后迅速下降[7]。研究表明，CRP的产生受IL-6的调节，血清中CRP的浓度可以间接反映IL-6的水平[8-9]。然而，近些年的研究表明PCT以其更加精确的特异性和敏感性成为检测感染的一个重要指标。在感染的早期，各种炎症因子(TNF-α、IL-6等)刺激实质细胞释放PCT，血清中PCT的浓度迅速达到高峰并且长时间维持在高水平，它的浓度高低可以反映感染的严重程度[10]。因此，本研究通过检测住院患者住院期间CRP和PCT的最高值来间接反映患者感染的程度，发现接受黄连解毒汤治疗者住院期间CRP、PCT水平明显低于未接受黄连解毒汤者。表明口服黄连解毒汤的患者住院期间感染的程度要低于未接受黄连解毒汤治疗的患者。前期研究表明，黄连解毒汤中的有效成分黄芩素在体外可以抑制多发性骨髓瘤细胞增殖、诱导其凋亡、抑制迁移，同时可以降低IL-6的表达[11-13]。IL-6参与机体的免疫应答，是炎症反应的促发剂[14]，另外，IL-6是NF-κB通路的下游基因，它可以促进多发性骨髓瘤细胞的增殖[11-13]。笔者推断黄连解毒汤能够发挥抗感染作用可能与其有效成分黄芩素能够降低IL-6的水平有关。对于多发性骨髓瘤患者而言，黄连解毒汤也可以抑制骨髓瘤细胞增殖，与化疗同时应用，具有治疗原发病的作用，减小感染发生的可能性。

本研究通过回顾性研究，分析了111例初治多发新骨髓瘤患者的临床资料，发现口服黄连解毒汤可以预防化疗过程中的感染，降低感染发生率。其主要机制可能为黄连解毒汤可以降低血清炎症因子的水平，尤其是IL-6的水平，从而降低CRP和PCT的浓度。笔者通过查阅国内外的研究结果，从基础研究及临床应用方面验证了黄连解毒汤的抗感染作用，为临床应用其治疗多发性骨髓瘤合并感染提供了理论依据。另外，中药复方的有效成分复杂，可能作用于感染发生的各个环节，黄连解毒汤中是何种成分发挥了抗感染作用以及它的具体机制有待进一步研究。

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[收稿日期]2015-12-10

[中图分类号]R733.3

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)15-1635-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.012

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81272627)