恶性肿瘤联合诱导分化治疗的研究现状

高艳，李素平

(川北医学院附属医院核医学科，四川南充　637000)



恶性肿瘤联合诱导分化治疗的研究现状

高艳，李素平

(川北医学院附属医院核医学科，四川南充637000)

【摘要】肿瘤诱导分化是指应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转，向正常分化，去分化的肿瘤细胞也可被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞。这些化学物质就称为肿瘤诱导分化剂。目前常用的肿瘤诱导分化剂包括维甲酸( RA)类、组蛋白酶抑制剂、甲基化抑制剂、PPAR激动剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等。近年来探索性用于诱导多种恶性肿瘤，如甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌，其诱导机制是上调NISmRNA的表达，提高肿瘤细胞的碘摄取率。单独利用不同诱导分化剂在基因转录前后的不同环节发挥作用诱导肿瘤的分化或再分化，诱导机制逐渐明确，大多数在体外研究中对培养的各种肿瘤细胞诱导效果较确切，而体内实验疗效不佳，且副作用大。目前研究中多用RA类联合其他类型诱导分化剂，恶性肿瘤种类多局限为甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，诱导机制可能为多种诱导分化剂间通过受体相互作用或联合应用诱导NISmRNA表达增加和诱导NIS蛋白定位正确的药物等。探讨低剂量多药联合应用，为肿瘤治疗提供了新的思路，是肿瘤诱导分化治疗的一个十分重要的发展方向。从体外到体内，从基础研究到临床应用，还需要更广泛的探索，应加强诱导分化机制的研究，以求获得突破性进展。

【关键词】维甲酸;诱导分化剂;联合诱导分化治疗;摄碘功能

网络出版时间: 2016-3-4 10∶16网络出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.076.html

肿瘤诱导分化剂是指可使不成熟的恶性细胞或去分化的肿瘤细胞被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞的化学物质。目前常用的肿瘤诱导分化剂包括维甲酸( RA)类、组蛋白酶抑制剂、甲基化抑制剂、PPAR激动剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等。单独利用不同诱导分化剂在基因转录前后的不同环节发挥作用诱导恶性肿瘤的分化或再分化，诱导机制逐渐明确。联合应用多种诱导分化剂，恶性肿瘤种类多局限为甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，诱导机制可能为多种诱导分化剂间通过受体相互作用或联合应用诱导NISmRNA表达增加和诱导NIS蛋白定位正确的药物等。探讨低剂量多药联合应用，为肿瘤治疗提供了新的思路，是肿瘤诱导分化治疗的一个十分重要的发展方向。现综述如下:

1　维甲酸探索性作用于恶性肿瘤的基础研究

维甲酸( vitamin A acid，RA)是最早应用于临床并取得较好疗效的诱导分化剂之一，国内多将RA用于治疗急性早幼粒细胞白血病，同时RA逐渐应用于更多恶性肿瘤的治疗，如甲状腺癌［1－2］、乳腺癌［3］、前列腺癌［4］，甚至鳞状细胞癌［5］等(详见表1)。维甲酸能上调这些肿瘤的NISmRNA表达，增加肿瘤细胞的钠碘同向转运体( NIS)。NIS表达于大多数精原细胞瘤、胚胎睾丸癌［6－7］、乳腺癌细胞［8－9］和前列腺癌细胞［10］。NIS是参与碘代谢的重要因子，它的本质是膜蛋白，在甲状腺细胞和甲状腺癌细胞中NIS能使碘穿过细胞膜进入细胞内［11－12］。具有这一功能的NIS的表达成为对各种类型的甲状腺癌及其转移灶131I治疗的基础，同时也可能成为131I治疗其他恶性肿瘤的基础［13－18］。

RA探索性治疗甲状腺癌有近十年时间，Simion等［19］首次报道用13cRA治疗多种分化型甲状腺癌患者，结果表明，RA诱导后40%肿瘤细胞再分化，增加了肿瘤细胞摄碘能力，取得了治疗效果，随后国内外开展了大量关于RA诱导甲状腺癌的研究，甚至扩展到其他肿瘤。Massart等［20］及Zhang等［21］用ATAR对滤泡状甲状腺癌细胞系( FTC-133)进行诱导实验，结果发现诱导之后NISmRNA和NIS水平比诱导之前增高，而碘摄取没有相应的升高，其原因可能是:虽然ATAR能够上调NISmRNA的表达水平，但表达的结果产生的NIS可能是无功能性的［22］，以致影响碘摄取。Jeong等［1－2］报道ATAR诱导携带NIS质粒的甲状腺未分化癌细胞株( ARO)上调NISmRNA的表达水平并使细胞摄碘能力增强。有研究表明RA不能诱导单纯的甲状腺未分化癌产生NIS［23］，没有提高甲状腺未分化癌的摄碘能力，再次证明NIS对细胞摄碘能力的重要性，这也为治疗其他非甲状腺组织肿瘤提供了新的可能。

近几年，RA也用于其它肿瘤的诱导分化，许多学者在这方面做了很多研究，Kogai等［3］及Unterholzner等［24］用乳腺癌细胞( MCF-7)进行ATAR诱导实验，不同的是Kogai用雌激素作为配体作用于乳腺癌细胞，这一措施可能是受泌乳的乳腺细胞有摄碘能力的启发，Kogai的诱导效果就比较显著，tRA治疗后细胞对碘的摄取比治疗前提高了约9. 4倍，NIS基因转录提高了约4倍。但tRA对雌激素受体阴性的乳腺癌细胞株MDA-MB 231或正常细胞株MCF-12A无诱导效应。研究者认为tRA能上调雌激素受体阳性乳腺癌NIS基因的表达，全身性应用tRA可能对一些分化型乳腺癌的诊断和治疗有用。Kogai等［3］及Willhauck等［25］利用乳腺癌动物模型做了类似实验，Kogai用TSH作为配体，大大提高了肿瘤细胞对碘的摄取。同样的还有Spitzweg等［4］对前列腺癌细胞的实验，用雌激素作为配体。

维甲酸虽然能上调肿瘤细胞的NIS表达，使细胞内NIS增多，但摄碘能力没有相应的提高，且提高后的摄碘能力达到的治疗效果不理想。造成这种现象的可能原因有［1－3，9－14］:碘在细胞内的有机化过程受到阻碍;碘在细胞内的滞留时间没有明显延长;产生的NIS不在细胞膜上而在细胞质内，是没有功能的NIS;药物诱导后的NIS表达、碘摄取能力、放射碘对细胞的选择性杀伤作用的不一致，表明其存在目前尚未知的转录后调节机制，也可能和配体的作用机制相似。

表1　维甲酸诱导恶性肿瘤分化实验研究

2　其他诱导分化治疗肿瘤的药物

诱导肿瘤分化的药物除RA外，还有组蛋白抑制剂、甲基化抑制剂、PPARγ激动剂、羟甲基戊二酰辅酶A( HMG-GoA)还原酶抑制剂等。

2.1组蛋白酶抑制剂

组蛋白氨基末端富含赖氨酸残基，通过对赖氨酸残基的乙酰化或去乙酰化可改变核小体内DNA的构像，调控基因的表达。其乙酰化状态受两种酶的调控:组蛋白乙酰化转移酶( HAT)和组蛋白脱乙酰基酶( HDAC)［27］。

脂肪酸，如丁酸盐［21］、丁酸苯酯和丙戊酸，其中丙戊酸被用作抗癫痫药;氧肟酸盐，如TSA［28］是被发现的第1个能抑制HDACs的天然氧肟酸，SAHA［4］与TSA结构相似，是食品药品管理局批准的第1个可以用于临床的制剂;环肽，如天然产物缩酚酸肽FK-228、apicidin和环氧肟酸;苯酰胺类，如MS-275、MGCD0103

2.2甲基化抑制剂

甲基化抑制剂能逆转甲基化效应，包括防止甲基化CpG的突变，重新激活基因基化抑制的基因等。

2.1.1胞苷类似物5-氮杂胞苷、5-氮杂脱氧胞苷和胞苷结构相类似，它们能与DNA甲基化酶共价结合，降低酶的生物活性［29］。但此类化合物体内体外实验均有细胞毒和致突变作用。

2.1.2 SAM类似物此类化合物模拟甲基化酶的辅助因子SAM，竞争抑制甲基化酶。如Sinefungin及其衍生物对依赖SAM的甲基化酶表现强效抑制。但是它们特异性不高，也抑制SAM脱羧酶和SAH水解酶。

2.1.3干扰SAM代谢药体内涉及SAM代谢的酶较多，大部分可作为作用靶点。如乙硫氢基酪酸抑制SAM合酶，减少胞内SAM水平，能抑制包括甲基化酶在内的所有依赖SAM的酶。Neplanosin抑制SAH水解酶，使胞内SAH积聚，负反馈抑制DNA甲基化酶。

3　联合诱导分化治疗

诱导分化剂单独应用于治疗肿瘤已经较广泛，诱导剂联合治疗已在探索，低剂量多药联合应用是肿瘤诱导分化治疗的一个十分重要的发展方向。目前研究主要为维甲酸联合其他诱导分化剂用于恶性肿瘤的治疗(详见表2)。

3.1维甲酸与地塞米松联合

1975年Horwitz等［30］在MCF-7中发现糖皮质激素受体的表达。地塞米松协同维甲酸能上调多种肿瘤细胞株的生长激素释放激素受体( GHRH-R) mRNA水平［31］，上调碱性磷酸酶的表达［32］。

Unterholzner等［24］报道联合应用维甲酸和地塞米松可增加功能性NIS的表达，细胞碘摄取增加3～4倍，且明显的增强了131I对肿瘤的杀伤率。其机制可能是: ( 1)地塞米松诱导细胞内RXRα受体表达增加，进而协同增强维甲酸的诱导作用，维甲酸同样能诱导糖皮质激素受体的增加。( 2)两种药物的联合能够诱导增加碘在肿瘤细胞中的滞留时间，提高131I的生物半衰期。Willhauck等［25］报道联合应用维甲酸和地塞米松，诱导MCF-7体外移植细胞后发现功能性NIS表达增加，碘化积累增加了3. 3倍，显著增加乳腺癌的摄碘能力。有研究表明［33－34］地塞米松能够诱导前列腺癌细胞的NIS的表达，尤其在雄激素共同作用下效果更明显，可大幅度提高NISmRNA和蛋白的水平及碘摄取。

3.2维甲酸与组蛋白抑制剂联合

3.2.1维甲酸与TB(三丁酸钠酯) Zhang等［21］用维甲酸和TB联合作用于滤泡状甲状腺癌细胞，发现NIS表达及摄碘能力都比单独用维甲酸时显著提高，摄碘能力提高了2倍。推测可能是:丁酸类似物使染色质保持在超乙酰化状态，上调RARβ的表达，除去辅阻遏物并允许RA反应元件转录。初步临床研究也表明临床上对RA无应答和转移性甲状腺癌中RARβ各自的表达水平低之间可能存在一定的关联性。Zhang等指出这两种药物诱导摄碘率增加2倍，应用于临床上是远远不够的，其他组蛋白抑制剂如缩肽、曲古抑菌素、合成苯甲酰胺衍生物MS-275等单独诱导肿瘤细胞的摄碘率增加10～45倍，这种差异可能与维甲酸和BT之间相互作用的分子机制有关［27，35］。

3.2.2维甲酸与NaB(丁酸钠) NaB能够诱导甲状腺癌细胞差异化标记的表达［36］，增加碘摄取，阻滞细胞周期［37］，研究表明NaB能够恢复很多抗RA肿瘤细胞的应答反应。Massart等［20］在甲状腺癌细胞( FTC)实验中发现，维甲酸和NaB联合诱导FTC细胞表现出协同作用，但在体外移植实验中并没有发现协同作用，现在并没有明确的解释。原因可能有: ( 1)单独用维甲酸诱导时，诱导作用已经达到了上限，之后添加NaB当然不会出现增强作用［38］。( 2)活体实验中细胞之间可能缺少相互联系及信号传导。( 3)两种药物单独诱导时体外诱导的甲状腺癌细胞分子修饰过程仍然对某些微量分子敏感，但联合诱导时却出现抵抗作用。这一差异给我们的启示是:在联合诱导过程中，要注意活体及细胞实验的差异性，尊重事实数据，也为联合诱导从细胞实验到活体实验提供可信的经验。

3.3维甲酸与甲基化抑制剂

Vivaldi等［29］用多种甲状腺癌进行维甲酸和西地他滨的联合诱导实验，结果发现在FRO和TT细胞中NISmRNA和蛋白表达增加，但是摄碘能力没有提高，原因可能是:联合诱导产生的NIS蛋白是无功能性的，诱导产生的NIS蛋白不在细胞膜上。有研究报道促甲状腺激素( TSH)的信号传导通路具有将NIS从细胞质到细胞膜正确定位的功能［39］。我们在用这两种药物诱导甲状腺癌细胞时，可以探索性的添加TSH，观察诱导效果，或是在诱导没有明显效果时试探性的添加。

3.4组蛋白抑制剂与甲基化抑制剂

西地他滨和NaB联合诱导甲状腺癌细胞，诱导结果都不如单独用药时效果显著，NIS的表达和摄碘能力的不同步表明可能存在其他转录后的调控和机制。

表2　维甲酸联合其他诱导剂诱导几种癌细胞的实验研究

4　增强联合诱导效果的药物

在联合诱导过程中，RA类、组蛋白抑制剂及甲基化抑制剂等药物的相互作用联合，以求得最佳的诱导效果，而在多次研究中，众多研究人员发现［2－3，14，19］，除这些诱导药物外，还有一些类似配体的物质如TSH、雄激素、雌激素等。这些物质大部分是激素，其主要作用是明显提高肿瘤细胞NISmRNA的表达水平，能重新分配NIS，促进NIS正确定位于细胞膜上，进而提高功能性NIS在肿瘤细胞中的数量。在近些年的研究中，TSH及雌激素主要作用于乳腺癌细胞，雌激素主要用于前列腺癌细胞(见表格1)。Kogai等［26］在有乳腺癌细胞的小鼠体内注射TSH后得出促甲状腺激素( TSH)的信号传导通路具有将NIS从细胞质到细胞膜正确定位的功能［39］，这恰好弥补了维甲酸单独诱导时的不足。有研究表明在甲状腺组织中，TSH能够刺激碘摄取及NIS基因的表达，然而并不影响乳腺、唾液腺及胃粘膜的摄取［42］，这为在131I治疗甲状腺癌中进一步提高131I治疗的靶向性提供了理论依据，并且逐渐应用于临床。

Kogai等［3］用维甲酸和雌激素作用于乳腺癌细胞，他们选用乳腺癌细胞中的MCF-7，是因为这种细胞中有雌激素受体，实验中虽然没有把添加雌激素作为对照组，但是他们强调了，MCF-7中具有雌激素受体的重要性。这一观点也在别的研究中得到证实［43］。Scholz等［33］及Spitzweg等［4］用前列腺癌细胞进行诱导实验，在培养细胞时添加雄激素，不同的是Scholz等用的肿瘤诱导剂是维甲酸，而Spitzweg等用的肿瘤诱导剂是地塞米松。有研究表明地塞米松及维甲酸能够诱导前列腺癌细胞的NIS的表达［4］。地塞米松(或维甲酸)和雄激素以浓度依赖的方式刺激NP-1细胞中的NISmRNA水平提高，NIS蛋白及碘的积累也得到提高，此外，131I的选择性杀伤作用也显著增强( NP-1细胞是一种经过处理后具有PSA受体的LNCaP细胞)。其确切的机制尚未明确，可能的机制为地塞米松促进前列腺癌细胞产生雄激素受体，之后雄激素作用于LNCaP细胞中的雄激素受体，这一过程能够刺激LNCaP细胞分泌PSA，PSA能够很大程度上提高NP-1细胞NISmRNA的表达水平，地塞米松虽然能使NP-1细胞分泌PSA但产生的量，产生的量远不及雄激素作用时产生的量。

5　小结和展望

肿瘤诱导分化剂是指可使不成熟的恶性细胞或去分化的肿瘤细胞被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞的化学物质。目前常用的诱导药物较多有RA类、组蛋白抑制剂、甲基化抑制剂等。单用诱导机制逐渐明确，诱导效果有限，比如:需要诱导剂量大导致副作用大;药物本身的药力无法很好的控制病情;一种药物只针对疾病的一个方面等。目前研究中多采用维甲酸联合其他类型诱导分化剂，恶性肿瘤种类多局限为甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，联合应用诱导剂可在一定程度上增加肿瘤细胞NISmRNA的表达水平，提高NIS蛋白正确定位于细胞膜，提高功能性NIS的数量，同时增加碘摄取和胞内转运，延长碘在细胞内的滞留时间，进而提高131I治疗疗效，故两种或多种诱导分化药物的联合应用多种恶性肿瘤是诱导分化治疗研究的发展方向和重点。

目前药物诱导恶性肿瘤所遇到的困难是: NISmRNA的表达水与NIS蛋白的表达水平不一致，推测可能是存在不明确的转录后调控机制; NIS不能正确定位，原因可能是诱导后增加的NIS蛋白质表达以胞浆内分布为主;摄碘能力及碘的滞留时间不能达到满意的效果，摄碘能力与功能性NIS的数量有关，碘在肿瘤细胞中的滞留时间机制尚不清楚，可能与细胞内已摄取碘的部分有机化有关。如何合理选择诱导分化剂，配合配体的使用，如何更有效增加肿瘤细胞NISmRNA的表达水平，同时提高NIS蛋白正确定位于细胞膜，提高功能性NIS的数量，同时增加碘摄取和胞内转运，延长碘在细胞内的滞留时间，进而提高131I治疗疗效是进一步研究的难点。

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(学术编辑:谢建平)

综述

作者简介:高艳( 1987－)，女，硕士。通讯作者:李素平，E-mail: suping7273@163.com

基金项目:四川省教育厅课题资助( 08zb094)

收稿日期:2015－03－25

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.38

【文章编号】1005-3697( 2016) 01-0136-06

【中图分类号】R730.53

【文献标志码】A