甘氨双唑钠对食管癌放射治疗增敏作用的研究进展

林斌伟，谭榜宪

(川北医学院附属医院肿瘤科，四川南充　637000)



甘氨双唑钠对食管癌放射治疗增敏作用的研究进展

林斌伟，谭榜宪

(川北医学院附属医院肿瘤科，四川南充637000)

【摘要】食管肿瘤乏氧细胞的存在是影响食管癌放疗效果的重要因素之一。如何有效杀伤乏氧细胞以提高食管癌的放射敏感性成为当今的研究热点。甘氨双唑钠( metronidazole amino acidum natrium，CMNa)是我国自行研制的5－硝基咪唑类亲电子化合物，具有与氧相同的放疗增敏作用，同时副反应低。研究表明，甘氨双唑钠能够提高患者的近期疗效且不增加患者的副反应，但对于能否够提高患者的远期生存率还需要做进一步研究。

【关键词】食管肿瘤;甘氨双唑钠;放射增敏性

网络出版时间: 2016-3-4 10∶16网络出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.080.html

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，最近研究显示食管癌的粗发病率和病死率分别列我国恶性肿瘤的第五位和第四位［1］。目前肿瘤的三大治疗手段包括手术、放疗、化疗，放疗作为肿瘤三大治疗手段之一，在颈段、胸上段食管癌及分期较晚失去手术机会的食管癌有着明显的优势。对于部分有手术禁忌症的食管癌病人，放疗也是目前唯一有效控制局部病变的治疗方式。但是单纯放疗治疗效果较差。有文献报道，食管癌单纯放射治疗的5年生存率仅为9%［2］。许多研究报道认为放射治疗失败的主要原因是食管癌局部复发［3］。乏氧细胞的存在被认为是肿瘤局部复发的重要因素。乏氧的细胞的辐射敏感性要比富含氧的细胞低2. 5～3倍，主要机制可以用经典的氧固定学说解释，即电离辐射在靶分子中诱发了自由基，在靶分子周围有氧存在的条件下，氧和自由基最外层末配对的电子结合，产生比自由电子更稳定，毒性更大的过氧化物基团。如果这个基团位于受辐射损伤的肿瘤细胞DNA分子内，就会导致受损伤的DNA分子不容易被修复而起到固定放射损伤的作用，从而达到增加对肿瘤细胞杀灭的作用。

本文对甘氨双唑钠( metronidazole amino acidum natrium，CMNa)放射增敏的作用机制及对食管癌患者治疗疗效和不良反应进行综述。

1　CMNa的作用机制

CMNa是我国自行研制的具有明显放疗增敏作用的5-硝基咪唑类化合物。其分子式为: C18H22N7NaO10·3H2O，化学结构式见图1。郑秀龙等［4－5］关于CMNa放疗增敏机制的研究表明，CMNa分子两端的硝基咪唑环是保证化合物有放射增敏作用的关键，其具有强大的亲电子能力，能够通过夺取靶分子自由基上的电子，让受放射损伤的靶分子自由基不能重新获得电子而被修复，使损伤被固定下来，从而提高了靶分子的放射敏感性。同时，CMNa能够抑制DNA聚合酶β，而DNA聚合酶β是DNA辐射受损后关键的修复酶之一，从而抑制受损DNA分子的修复，尤其是乏氧肿瘤细胞的潜在致死损伤修复和亚致死损伤修复，从而提高食管癌病灶中乏氧细胞对放射治疗的敏感性，增加射线对乏氧细胞的杀灭作用。

最近研究表明，CMNa能影响肿瘤细胞的有丝分裂信号转导，细胞周期分布，端粒的维持，活性氧( ROS)含量，凋亡率。曾越灿等［6］做了关于CMNa对放射线照射后喉癌Hep-2细胞毛细血管扩张共济失调突变基因( ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM)表达的影响的研究，认为CMNa能够抑制喉癌Hep-2细胞ATM基因的表达，使喉癌Hep-2细胞内的ATM蛋白水平下调，从而增加放射敏感性。ATM基因最早在毛细血管扩张共济失调患者中发现，并因此而得名。Udayakumar等［7］研究表明，DNA双链损伤修复时，ATM基因首先被激活，ATM蛋白的水平与细胞有丝分裂信号转导、染色体缩合、减数分裂重组、细胞周期控制、以及端粒维持有关。宋梦姣等［8］对甘氨双唑钠对人卵巢癌细胞株SKOV3的放射增敏效应的研究发现，CMNa能够将SKOV3细胞阻滞在放射敏感性最高的G2/M期，并且能增加细胞内ROS含量。周晴等［9］研究发现，缺氧情况下，CMNa能增加促凋亡蛋白Caspase 3 /8 /9和Bax的表达，抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而增加人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y的凋亡率。

图1　CMNa的化学结构式

2　近期疗效

按照RECIST标准，将实体瘤疗效判定标准分为完全缓解( CR)、部分缓解( PR)、稳定( SD)、进展( PD)。米登海等［10］做了关于CMNa对食管癌放射治疗增敏作用的Meta分析，共纳入17个随机对照实验，共1475例患者，纳入的干预措施为: CMNa联合放疗VS单纯放疗。对近期疗效的评价指标为:有效率( CR + PR)。结果显示在治疗食管癌的近期疗效方面，CMNa联合放疗优于单纯放疗，其差异有统计学意义［OR = 3. 51，95% CI = 2. 44～5. 07，P＜0. 000 01］。放疗提高局部控制率的方法主要有增加射线剂量和提高肿瘤细胞对射线的敏感性。然而，提高射线剂量必然会导致正常器官辐射剂量增高，从而增加放射损伤的严重程度。CMNa作为放疗增敏药物，能够增加射线对肿瘤乏氧细胞的杀灭作用，从而增加食管癌患者的局部控制率。

3　远期疗效

远期疗效的评价有1年、2年、3年生存率。目前对CMNa的远期疗效研究结果并不统一。秦尚彬等［11］对66例Ⅱ-Ⅲ期和仅锁骨上淋巴结转移Ⅳ期的食管鳞癌患者行双盲随机对照实验，结果显示CMNa联合放疗组和单纯放疗组的1、2年总生存率无差异( P =0. 433)，提示CMNa可能不能改变患者的远期生存率。万志龙等［12］报道了关于CMNa对食管癌放射治疗增敏作用的临床研究，认为CMNa能改善食管癌患者的1、3年生存率。有研究认为，年龄是影响患者生存率的一个重要预后因素，大于60岁预后可能较差［13］。因此需要注意秦尚彬等人所纳入的66例食管患者中位年龄为65. 5岁，而万志龙等人纳入的患者的平均年龄为55. 65岁，两项研究中患者年龄差异可能是得出不同结果的原因之一。

食管癌病期早晚是评价食管癌生存的主要预后因素。在孙菁等［14］人关于CMNa对食管癌放射增敏作用的生存分析中，首先比较了所有纳入患者的生存率，其中CMNa联合放疗组的1、2、3年生存率分别为69%、37%和19%，中位生存时间18个月;单纯放疗组分别为67%、22%和15%，中位生存时间15个月。两组生存率曲线差异无统计学意义(χ2=1. 79，P =0. 181)。然后又比较了纳入的Ⅰ-Ⅲa期患者的生存率，其中CMNa联合放疗组的1、2、3年生存率分别为77%、54%和28%，中位生存时间27个月;单纯放疗组的1、2、3年生存率分别为71%、25%和19%，中位生存时间16个月。两组生存率曲线差异有统计学意义(χ2= 4. 23，P = 0. 040)，该研究的结果总结见表1。对于早期患者，病变主要在食管原发灶，放疗作为一种局部治疗手段，在运用CMNa增加放疗敏感性的情况下，增加了局部控制率，有可能提高患者的远期生存率。而对于晚期患者，肿瘤出现淋巴转移、血行转移的可能性增大，单纯控制局部病变，并不能控制疾病进展。

上诉研究结果提示CMNa对于改善食管癌患者远期疗效仍有待研究，许多因素能够影响食管癌患者的远期疗效，如食管癌的分期［14］，患者年龄［13］、营养状况［15］等。CMNa有可能改善分期早、年轻及营养情况较好的患者的远期疗效。因此CMNa使用范围，值得我们进一步研究。

表1　孙菁等人研究结果简化表

4　不良反应

硝基咪唑( misonidazole，MISO)类化合物具有亲电子特性，具有与氧相似的放疗增敏作用。但是当体内MISO累计到一定剂量后会引起患者的外周神经痛症状，严重者可影响睡眠及行走，因此限制了其应用［16－17］。CMNa是我国自行研制的新型MISO类化合物，药代动力学研究表明CMNa代谢快，其代谢产物在48 h内降至检测值以下，隔天用药体内无积蓄［18］;且CMNa具有亲水性和亲肿瘤性化学结构相连接，减弱了药物通过血脑屏障的能力［19］。国内多篇［20－22］临床随机对照实验评价了放疗联合CMNa和单纯放疗间的不良反应发生率的差异，认为消化系统反应(主要是恶心、呕吐)、骨髓抑制、皮肤反应、放射性食管炎、皮肤及粘膜反应、肝肾功能均无统计学差异，并且有研究［23］强调了未发现神经系统毒副反应。

同期放化疗是局部进展期食管癌的首选治疗手段之一，但是对于许多不能耐受化疗或者不愿意化疗的患者，CMNa作为一种低毒、有效的放疗增敏剂，可能成为这部分患者的备选药物。任庆兰等［24］人分别把中晚期食管癌首程治疗患者随机分到CMNa联合放疗( CMNa + RT)组、顺铂联合放疗( DDP + RT)组及单纯放疗( RT)组，以比较各组间近期疗效和不良反应。其结果是: CMNa + RT组和DDP + RT组CR率优于单纯放疗组( P＜0. 05) ; CMNa + RT组和DDP + RT组增敏作用比无差异( P＞0. 05) ; CMNa + RT组的毒副反应发生率明显低于DDP + RT组，DDP会显著增加放射性副反应，尤其是放射性食管炎、白细胞下降、胃肠道反应的发生率。赵恩洪［25］近期发表的关于CMNa与顺铂对中晚期食管鳞癌放疗增敏的近期疗效比较的研究结果与任庆兰等人的相似。

综上所述，CMNa作为我国自行研制的放疗增敏剂，拥有代谢快，副作用低的特点。其不仅能够有效的提高食管癌患者的近期疗效，而且并不增加放疗副反应。但是目前关于CMNa能否提高食管癌远期疗效仍然存在争议，影响食管癌远期疗效的因素很多，比如食管癌的分期、患者年龄、患者的营养状况等，已有研究表明CMNa能够提高早期患者的远期疗效，但仍需要质量更好的随机对照实验加以论证。

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(学术编辑:杜小波)

作者简介:林斌伟( 1990－)，男，硕士研究生。通讯作者:谭榜宪，E-mail: tbx_nsmc@126.com

收稿日期:2015－04－13

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.40

【文章编号】1005-3697( 2016) 01-0146-03

【中图分类号】R735.1

【文献标志码】A