雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效观察

黄建国,张建华,陆建伟

(1.沛县人民医院肿瘤内科，江苏 徐州 221600；2.江苏省肿瘤医院内科，江苏 南京 210009)



雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效观察

黄建国1,张建华1,陆建伟2

(1.沛县人民医院肿瘤内科，江苏 徐州 221600；2.江苏省肿瘤医院内科，江苏 南京 210009)

[摘要]目的观察雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性。方法入组经病理组织学确诊的晚期结直肠癌患者45例，其中23例(试验组)采用雷替曲塞联合奥沙利铂化疗，22例(对照组)采用5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂化疗，比较观察2组疗效、毒副反应及生存情况。结果试验组和对照组有效率分别为18.18%和14.29%(P>0.05)；疾病控制率分别为63.64%和57.14%(P>0.05)；中位疾病进展时间分别为6.8和5.5个月(P>0.05)，中位生存期分别为11.5和10.2个月，1 a生存率分别为54.55%和42.86%(P均>0.05)。2组最常见的毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主；试验组转氨酶升高发生率高于对照组(47.83% vs 31.82%，P<0.05)，而呕吐发生率低于对照组(39.13% vs 59.09%，P<0.05)。结论雷替曲塞联合奥沙利铂方案在晚期结直肠癌的二线治疗中安全有效，患者耐受性好，尤其适合老年患者。

[关键词]雷替曲塞；奥沙利铂；结直肠癌；二线化疗

结直肠癌在我国的发病率呈持续上升趋势，仅次于肺癌和胃癌[1]。对于一线化疗后复发转移的晚期患者，二线化疗成为其改善生活质量、延长生存期的最有效手段。目前结直肠癌的标准化疗方案中，5-Fu一直是其中最基本的化疗药物[2]，一旦5-Fu耐药，继续化疗将非常困难。雷替曲塞具有比较独特的作用机制，与5-Fu相比，雷替曲塞具有更强的抗人大肠癌细胞的活性[3]。本研究应用5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂方案作为对照，比较观察雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期大肠癌患者的化疗疗效和毒副反应，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料入组2010年1月至2014年1月我科收治的经病理学确诊的晚期结直肠癌患者45例，所有患者均为接受5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合伊立替康方案一线治疗失败者。治疗前ECOG评分：0分19例，1分20例，2分6例。结肠癌36例，直肠癌9例，且病理类型均为腺癌。局部复发5例，远处转移40例。45例患者随机分为2组：试验组23例应用雷替曲塞联合奥沙利铂方案；对照组22例应用5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂方案。所有患者有一个或以上可客观测量的肿瘤病灶；预计生存时间≥3个月；血常规、血生化、心电图等检查结果基本正常；无全身化疗禁忌证；未合并其他恶性肿瘤病及抗肿瘤伴随治疗。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2治疗方法试验组化疗方案：雷替曲塞3 mg·m-2，静脉滴注，d1；奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注，d1。对照组化疗方案：奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注，d1；甲酰四氢叶酸钙200 mg·m-2，静脉滴注，d1~5；5-Fu 375 mg·m-2，静脉滴注，d1~5。2种方案均3周为1周期。所有化疗均常规进行护胃、保肝及预防呕吐处理，每周期化疗前检查肠癌标志物，每周期结束时复查血常规、血生化，间歇期每周复查血常规1次。

1.3评价标准每2周期治疗之后评价疗效，如出现疾病进展(PD)或毒副反应不能耐受则停止治疗，每例患者最多化疗6～8周期。近期疗效评价：按照RECIST 1.0标准评价近期疗效[4]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、PD，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。停止治疗后每1～2个月随访1次，并记录病情变化，统计疾病进展时间和生存期。毒副反应评价：按NCI-CTC 4.0标准评价毒副反应，其中神经系统毒性参照奥沙利铂专用Levi神经病变分级标准进行评定[5]，分为0~Ⅳ级。每周期评价毒副反应。

表145例患者的一般资料

项目试验组(n=23)对照组(n=22)性别 男1513 女89中位年龄/岁50(36~75)51(38~74)ECOG评分/分 0109 11010 233原发肿瘤部位 结肠1818 直肠54转移部位 肝119 肺22 骨32 盆腔22 腹膜后淋巴结33 肾上腺10

1.4统计学处理应用SPSS 17.0进行数据分析，计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.12组近期疗效比较试验组23例患者共完成68周期化疗，对照组22例患者共完成60周期化疗。试验组出现Ⅳ级骨髓抑制1例、对照组出现Ⅳ级胃肠道反应1例要求退出试验，均不计入疗效评价，但计入毒副反应评价。试验组CR、PR、SD、PD分别为0、4、10和8例，对照组分别为0、3、9和9例。试验组和对照组有效率分别为18.18%和14.29%，差异无统计学意义(P>0.05)；疾病控制率分别为63.64%和57.14%，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.22组毒副反应比较2组最常见的毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主；试验组转氨酶升高发生率高于对照组(47.83%vs31.82%，P<0.05)，而呕吐发生率低于对照组(39.13%vs59.09%，P<0.05)。见表2。

表22组毒副反应发生情况比较

毒副反应试验组(n=23)Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级发生率/%对照组(n=22)Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级发生率/%中性粒细胞减少253147.83361150.00血小板减少331030.43321027.27贫血421030.43221022.73呕吐540039.13651159.09腹泻330026.09430031.82转氨酶升高371047.83430031.82周围神经毒性230021.74250031.82疲劳240026.08340031.82脱发00000.0010004.55

2.3生存情况对照组中位疾病进展时间为6.8个月(95%CI2.51～11.2个月)，对照组为5.5个月(95%CI2.12～8.01个月)，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组中位生存期为11.5个月(95%CI9.51～17.22个月)，对照组为10.2个月(95%CI7.82～14.56个月)，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组1 a生存率为54.55%，对照组为42.86%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

目前，结直肠癌的治疗趋于标准化，主要是根治性手术及术后的标准化疗。但部分患者在以上治疗后仍出现复发及转移。对于这些无法行手术治疗的患者，靶向治疗及二线化疗仍是主要的治疗手段[6]。

雷替曲塞在体内能形成较高的组织血浆药物浓度比，在细胞内停留时间长，从而延长了细胞毒作用时间[7]。与5-Fu相比，雷替曲塞针对性更强，既有明显细胞毒活性，又大大降低了毒副反应。在联合化疗方面，有多中心Ⅱ期临床试验给予37例初治结直肠癌患者雷替曲塞联合奥沙利铂治疗，结果有效率为43%，中位疾病进展时间为2.5个月，中位生存期为10.3个月[8]。国内王佳蕾等[9]报道的雷替曲塞联合奥沙利铂对比5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌的Ⅲ期临床试验结果显示，雷替曲塞联合奥沙利铂方案改善了患者的有效率、疾病控制率和无疾病进展生存期。目前5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂已成为结直肠癌标准化疗方案。本文结果显示，试验组和对照组有效率分别为18.18%和14.29%(P>0.05)；疾病控制率分别为63.64%和57.14%(P>0.05)；中位疾病进展时间分别为6.8和5.5个月(P>0.05)，中位生存期分别为11.5和10.2个月，1 a生存率分别为54.55%和42.86%(P均>0.05)。这提示2种方案疗效相当。

毒副反应方面，本文结果表明，2组最常见的毒副反应为骨髓抑制，以中性粒细胞减少、血小板减少为主；试验组转氨酶升高发生率高于对照组(47.83%vs31.82%，P<0.05)，而呕吐发生率低于对照组(39.13%vs59.09%，P<0.05)。这提示雷替曲塞在化疗导致的胃肠道反应方面有一定的优势，但肝脏损伤方面可能具有一定劣势。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂方案与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联合奥沙利铂方案相比，在患者的生存期及1 a生存率方面并没有显示出明显优势，与国外的一项大规模临床试验结果相仿[10]，但毒副反应有一定程度减轻，且给药方便，其中老年患者均可顺利完成化疗。因此，我们认为对于晚期结直肠癌患者，应用雷替曲塞联合奥沙利铂方案进行二线治疗的疗效满意，尤其适合老年患者，建议临床医生结合临床实际情况进一步推广应用。

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Raltitrexed Combined with Oxaliplatin in the Second-line Treatment of Advanced Colorectal Cancer

Huang Jianguo1,Zhang Jianhua1,Lu Jianwei2

(1.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofPeiCounty,Xuzhou221600,China;2.DepartmentofMedicine,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the efficacy and safety of raltitrexed combined with oxaliplatin in the second-line treatment of advanced colorectal cancer.MethodsForty-five patients with advanced colorectal cancer confirmed by pathology were included in this study.The 23 patients in the test group received raltitrexed plus oxaliplatin,and the other 22 patients in the control group were treated with 5-Fu and leucovorin plus oxaliplatin.The efficacy,toxicities and survival were compared between the two groups.ResultsThe effective rates were 18.18% and 14.29% in the test group and the control group,respectively (P>0.05); the disease control rates were 63.64% and 57.14% in the test group and the control group,respectively (P>0.05).The median progression-free survival time (6.8 months vs 5.5 months,P>0.05),the median overall survival time (11.5 months vs 10.2 months,P>0.05),and the 1-year survival rate (54.55% vs 42.86%,P>0.05) were not markedly different between the test group and the control group.The most frequent toxcities of the two groups was marrow suppression including neutropenia and thrombocytopenia.The incidence of elevated transaminase enzymes in the test group was higher than that in the control group (47.83% vs 31.82%,P<0.05),and the incidence of vomiting in the test group was lower than that in the control group (39.13% vs 59.09%,P<0.05).ConclusionRaltitrexed plus oxaliplatin is safe and effect in the second-line treatment of advanced colorectal cancer,especially for the elderly patients.

[Key words]raltitrexed; oxaliplatin; colorectal cancer; second-line chemotherapy

(收稿日期：2015-05-10)

[中图分类号]R735.3；R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2016)01-0036-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.011

作者简介：黄建国(1975-),男,副主任医师,主要从事肿瘤化疗临床工作。E-mail:hzh20040318@aliyun.com通信作者：陆建伟(1964-),男,主任医师,主要从事胃肠道肿瘤的内科治疗工作。E-mail:lujw@medmail.com.cn