瑞舒伐他汀治疗慢阻肺合并肺动脉高压的临床观察及机制研究

南景龙　贺文帅　韩雪峰　范　影　王翠萍

作者单位：　内蒙古自治区人民医院　心内科　010020



※为通讯作者

瑞舒伐他汀治疗慢阻肺合并肺动脉高压的临床观察及机制研究

南景龙※贺文帅韩雪峰范影王翠萍

作者单位：内蒙古自治区人民医院心内科010020

【摘要】目的观察瑞舒伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PH)患者的临床价值并分析其可能的作用机制。方法选择稳定期COPD合并PH患者60例，随机分为瑞舒伐他汀治疗组(30例)和对照组(30例)。比较治疗后两组血清中半乳糖凝集素-3(Gal-3)、白介素-6(IL-6)水平及相关临床指标。结果瑞舒伐他汀治疗3个月后，治疗组血清Gal-3，IL-6，PAPs，PAPm较同组治疗前及对照组治疗后均有降低(P<0.05)， 6MWD较同组治疗前及对照组治疗后均有升高(P<0.05)。结论瑞舒伐他汀能降低COPD合并PAH患者肺动脉压力，运动耐力，其机制可能与其抑制炎症反应有关。

【关键词】瑞舒伐他汀慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压炎症

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)现已成为一种威胁人类健康的严重公共卫生问题[1]，COPD 患者肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是由于多种因素引起肺部血管床重建及低氧性肺血管收缩有关，目前缺乏有效的药物治疗。部分性阻塞性肺病患者通过戒烟和吸氧治疗仅仅起改善作用，但不能减缓疾病的进展[2]。从基础到临床研究，越来越多的证据显示他汀类药物具有改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、促进血管新生、直接扩张血管、抑制炎性反应等独立于其调脂外的作用,部分临床和实验研究表明他汀类药物可以治疗肺动脉高压[3~6]。他汀类药物改善肺血管重构的机制复杂。我们应用瑞舒伐他汀治疗COPD合并PH患者，以探讨瑞舒伐他汀治疗对此类型PH的作用机制及安全性，为PH的临床治疗提供临床依据。

1.材料与方法

1.1材料本研究采用随机、开放、瑞舒伐他汀为对照的方法，于2014年8月至2015年3月连续入选我院稳定期COPD合并PAH的患者60例，符合中华医学会呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)诊断标准。采用随机数字表法将患者分为瑞舒伐他汀治疗组和常规治疗组。入选标准：年龄18～70岁，性别不限，未使用过他汀药物的患者；符合COPD合并PAH的诊断标准[7]；对瑞舒伐他汀无禁忌症；同意加入本研究并签署知情同意书。排除标准：其他原因所致的心力衰竭、肺动脉高压、高血压、糖尿病；合并肝肾功能不全、先天性心脏病；有其他严重的肺部疾患，如肺癌、结节病、限制性肺病等；活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高患者；对本品的任何成分过敏者。该研究得到了医院伦理委员会的批准。

1.2研究方法常规组患者给予吸氧、止咳平喘化痰、强心利尿等基础常规治疗，包括:①控制性氧疗(2 L / min);②祛痰选用沐舒坦(氨溴索);③解痉选用多索茶碱。研究组：在上述基础上给予瑞舒伐他汀(山东鲁南制药有限公司，商品名：瑞旨，国药准字H20080240)20mg，每日1次，口服。

1.3观察指标①观察两组患者治疗前后血清IL-6，半乳糖凝集素-3，PAH及肺功能指标的变化情况。分别于治疗前、治疗后采集患者静脉血5 ml，离心获得血清，检测血清GAL-3水平(酶联免疫吸附法，试剂盒购自美国eBioscience 公司)与IL-6水平(酶联免疫吸附法，试剂盒购自美国R&D公司)，操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行。②PAH包括肺动脉平均压(PAPm)和肺动脉收缩压(PAPs)，采用多普勒超声仪测定三尖瓣反流速度，代入伯努利公式PAP=(4V2+右房压)计算肺动脉压。③6分钟步行试验。6分钟步行距离(6-minute walking distance，6MWD)按照6分钟步行试验的标准程序[8]进行测定，由主管医师负责。

2.结果

两组患者治疗前在性别，年龄，疗程，入院时PAPs、PAPm值，心功能分级及血压等方面有可比性。两组患者治疗前后PAPm，PAPs和6MWD比较见表1：两组患者治疗后与治疗前PAPs，PAPm比较均有显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后治疗组PAPs，PAPm数值差异有统计学意义(P<0.05)。从表2可以看到，两组患者治疗后IL-6，Gal-3与治疗前比较均有显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后IL-6，Gal-3比较，治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。同时观察瑞舒伐他汀治疗COPD合并PAH患者的不良反应，未见明显肝功能、肾功能损伤。

表1　两组患者治疗前后PAPm，PAPs和6-MWT比较

注：*实验组前后比较：P<0.05；#两组间治疗前后比较P<0.05。

表2　两组患者治疗前后IL-6，galectin-3比较

注：*实验组前后比较：P<0.05；#两组间治疗前后比较P<0.05。

3.讨论

COPD 发病率及致残率均日益增高,有报道,2030 年COPD 将成为全世界第3 大致死性疾病,死亡人数将接近全球死亡总数的8.5%，给社会和个人均带来了沉重的负担[1]。COPD 容易进展至PAH, 慢性阻塞性肺疾病急性加重期因低氧、高碳酸血症而引起肺小血管功能性收缩，肺血管阻力增加，肺动脉压力增高，促进病情急剧恶化。

目前研究发现，在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中，他汀类药物具有抗细胞增殖及促细胞凋亡、抗炎、抑制Rho激酶的信号、抑制内皮素-1(ET-1)的释放、基质金属蛋白酶-1及基质金属蛋白酶-9的合成等作用，降低肺动脉高压，改善肺血管重构[3~6]。瑞舒伐他汀作为新型调脂药物，具有比现有他汀类药物更强的调脂效果及相似的安全性。临床应用瑞舒伐他汀治疗低氧性PH鲜有报道。本研究结果显示：对照组、瑞舒伐他汀组患者，入院时均存在肺动脉高压、血浆IL-6和Gal-3水平明显升高；对照组与他汀组治疗后相比较，血浆IL-6和Gal-3水平、PAPs和PAPm等相关数值的差异均有统计学意义，说明瑞舒伐他汀可以降低COPD合并肺动脉高压患者血中炎症因子水平，改善肺动脉压力，提高患者生存质量。

有研究表明COPD 患者伴有全身系统性微炎症改变，血浆中IL-6水平与继发性肺动脉高压形成关系密切[9]。Gal-3是半乳糖凝集素家族的重要成员之一，是一种强大的炎症信号分子，在巨噬细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞、肥大细胞中均有表达，在多种生理和病理过程，特别是组织纤维化过程中发挥着重要作用[10]。有文献报道Gal-3可介导心肌中的巨噬细胞、肥大细胞浸润、增加心肌间质、血管周围纤维化及心脏胶原沉积，引起心肌肥厚、心肌顺应性下降而导致心室重构、心衰发生。急性和慢性心衰患者血浆中，Gal-3水平较健康人群明显上调，且与心衰的发生及不良预后相关, Gal-3可反映心室重构的程度，预测心力衰竭患者的预后[11,12]。我们的研究显示瑞舒伐他汀治疗可快速降低患者的Gal-3和IL-6水平，提示瑞舒伐他汀有可能降低此类患者的炎症水平，其临床意义有必要进一步探讨。本研究同时对瑞舒伐他汀治疗COPD合并PAH患者的不良反应进行观察，未见明显肝功能、肾功能损伤，说明瑞舒伐他汀治疗COPD合并PAH具有较高的安全性。

该研究的局限性在于以下几点：①由于患者均为确诊慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者，出于伦理考虑，未设立安慰剂对照，同时该研究是开放式研究而非双盲研究。②该研究为小样本研究。③如果延长用药及观察时间，那么瑞舒伐他汀对肺动脉高压的影响可能会显现。

综上所述，瑞舒伐他汀可降低COPD合并PAH患者肺动脉压，改善此类患者炎症标志物水平，提高6分钟步行距离同时改善肺功能，疗效安全可靠，其机制可能与抑制炎症反应相关，可作为治疗COPD合并PH的有效方法之一。

参考文献

1Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187(4):347-365.

2Lung Health Study Research Group.Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2000，343(26):1902-1909.

3Yao J, Xiong M, Tang B, et al.Simvastatin attenuates pulmonary vascular remodelling by down-regulating matrix metalloproteinase-1 and -9 expression in a carotid artery-jugular vein shunt pulmonary hypertension model in rats[J].Eur J Cardiothorac Surg，2012，42(5):e121-127.

4Wilkins MR, Ali O, Bradlow W, et al.Simvastatin as a treatment for pulmonary hypertension trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，181(10):1106-1113.

5Chen D, Zhou D, Qian J,et al,Atorvastatin prevents dehydromonocrotaline-induced pulmonary hypertension in beagles[J].Exp Lung Res，2012，38(7):333-343.

6Reed RM, Iacono A, DeFilippis A,et al.Statin therapy is associated with decreased pulmonary vascular pressures in severe COPD[J].COPD，2011，8(2):96-102.

7中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36(9)：255-264.

8 荆志成.六分钟步行试验的临床应用[J].中华心血管病杂志，2004，34 (4):381-384.

9Groth A, Vrugt B, Brock M, et al.Inflammatory cytokines in pulmonary hypertension[J].Respir Res，2014，16(15):47.

10Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ,et al.Galectin-3 marks activated macroPAHages in failure-prone hypertroPAHied hearts and contributes to cardiac dysfunction[J]. Circulation，2004，110(19):3121-3128.

11Ho JE, Liu C, Lyass A,et al. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community[J].J Am Coll Cardiol，2012，60(14):1249-1256.

12MacKinnon AC, Liu X, Hadoke PW,et al.Inhibition of galectin-3 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J].Glycobiology，2013，23(6):654-663.

Effects of rosuvastatin on patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with pulmonary hypertension

(NanJinglong※,HeWenshuai,HanXuefeng,FanYing,WangCuiping.※Departmentofcardiology,InnerMongoliaPeople’sHospital,Hohhot010020,China.)

【Abstract】ObjectivesTo explore the clinical efficacy of rosuvastatin in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)combined with pulmonary hypertension(PH)and its mechanism.Methods60 patients with stable COPD combined with PH were enrolled in this study. Patients were randomly divided into rosuvastatin group(n=30)and control group(n=30).The changes of mean pulmonary arterial pressure(PAPm), pulmonary arterial systolic pressure(PAPs)，6-minute walking distance(6MWD)，the plasma levels of Galectin-3(Gal-3)，Interleukin-6(IL-6) were measured after treatment. ResultsThe levels of IL-6,Gal-3.PAPs and PAPm were significantly lower in rosuvastatin group than in control group after 3month treatment，and the 6MWD was significantly higher(P<0.05). ConclusionsRosuvastatin can obviously reduce PAPs, PAPm and improve exercise tolerance of COPD patients combined with PH，which may be caused by rosuvastatin inhibiting the inflammatory reaction.

【Key words】Rosuvastatin, Chronic obstructive pulmonary disease, Pulmonary hypertension, Inflammation

收稿日期：2015-11-20

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.022

作者简介：南景龙，博士，副主任医师。研究方向：肺动脉高压，炎症。