泮托拉唑钠肠溶片处方及工艺改进研究*

肖俊峰，李 冬，陈 强，吴新荣

（中国人民解放军广州军区总医院药剂科药学部，广东 广州 510000）

泮托拉唑钠肠溶片处方及工艺改进研究*

肖俊峰，李 冬，陈 强，吴新荣

（中国人民解放军广州军区总医院药剂科药学部，广东 广州 510000）

目的 制备性质稳定的泮托拉唑钠肠溶片。方法 用单因素试验设计法对处方和工艺进行筛选。结果与结论 所制备的泮托拉唑钠肠溶片对湿热条件具有更好的稳定性，改进后的处方和工艺能明显提高泮托拉唑钠肠溶片成品的稳定性。

泮托拉唑钠；肠溶片；处方；工艺改进

泮托拉唑钠（pantoprazole sodium）为质子泵抑制剂， 临床常用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡。本品化学结构为苯并咪唑类，对湿、热不稳定，特别是酸性环境下易降解，在偏碱性条件下较稳定。由于以前处方为湿法制粒，使泮托拉唑钠化学稳定性下降，制成的薄膜衣片易变色。为解决这一问题，本试验中改用粉末直接压片，选用甘露醇、微晶纤维素作为填充剂，无水碳酸钠作为稳定剂，硬脂酸镁作为润滑剂。因使用了粉末直接压片，避免了湿法制粒过程中与水接触，烘干过程又保证了泮托拉唑钠的化学稳定性，故提高了产品的质量。

1 仪器与试药

旋转式压片机（中外合资上海天祥－健台制药机械有限公司）；高效包衣机（扬州偌亚机械有限公司）；片剂四用仪（上海黄海药检仪器有限公司）；PH1100型高效液相色谱仪（安捷伦科学仪器有限公司）；BP211D型电子天平（Sartorius公司）；RC－8型溶出试验仪（天津市新天光分析仪器技术有限公司）。泮托拉唑钠（湖南华纳大药厂有限公司，批号为131103）；泮托拉唑钠对照品（中国食品药品检定研究院，批号为100575－201104）；甘露醇（法国罗盖特公司，批号为E116G）；交联聚维酮（ISP公司，批号为03100280231）；十二烷基硫酸钠（湖南尔康制药有限公司，批号为201420131202）；硬脂酸镁（贵州省桐梓县光彩化工有限公司，批号为20131010）；微晶纤维素（Asahi Kasai Chemicals公司，批号为2394）；无水碳酸钠（湖南尔康制药股份有限公司，批号为001520131205），二氧化硅（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号为120109）；羟丙甲基纤维素（上海昌为医药辅料技术有限公司，批号为20131211）；肠溶型薄膜包衣预混剂（醇溶型，森馨香精色素技术＜中国＞有限公司，批号为20130108）。

2 方法与结果

2．1 粉末直压工艺处方设计

2．1．1 初始处方设定

根据美国食品药物管理局（FDA）中PROTONIX® (pantoprazole sodium)说明书中的信息及文献[1]，初步确定处方，含泮托拉唑钠、乳糖、微晶纤维素、无水碳酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠等。将乳糖、泮托拉唑钠、无水碳酸钠、微晶纤维素、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、交联聚维酮。过筛于50 L V型混合机内混合20 min，得预混合物，用物料勺取出约硬脂酸镁3倍量的预混合物，加入装有硬脂酸镁的PE袋中，手工混合3min再过筛到50 LV型混合机内混合5 min，得到总混颗粒，压片，包衣。

预试验发现：加二氧化硅与不加二氧化硅对流动性无显著性差异，压片过程也无显著性差异现象；加硬脂酸镁对总混物料流动性无显著性改善，但未加硬脂酸镁的压片过程中粘冲非常严重，不能正常压片，硬脂酸镁在处方中的抗黏作用比较明显；在处方研究中发现乳糖对含量有影响，故决定用和乳糖有相似性质的甘露醇来代替；无水碳酸钠的用量对泮托拉唑钠肠溶片的稳定性有很大影响；甘露醇和微晶纤维素比例严重影响压片。故本试验中选用无水碳酸钠的用量和甘露醇和微晶纤维素比例2个因素来对处方优化筛选。

2．1．2 甘露醇和微晶纤维素比例筛选

按制备工艺，在总量和其他成分固定下分别制备甘露醇与微晶纤维素不同比例的总混颗粒，压片，结果见表1。随着处方中甘露醇用量的增加，总混物料水分降低；随着处方中甘露醇用量的增加，总混物料的流动性增加；随着处方中甘露醇用量的增加，出现顶裂和涩冲现象。为保证处方中压片不出现顶裂现象，同时保证总混物料的流动性，处方中甘露醇∶微晶纤维素(3∶1)时较合适。

2．1．3 无水碳酸钠用量考察

分别考察0，1．8%，3．5%和5．2%无水碳酸钠用量对稳定性的影响。按制备工艺分别制备含以上各种含量的无水碳酸钠的总混颗粒，压片[2]，结果见表2至表4及图1。可见，不同碳酸钠用量对释放度无显著影响；不同碳酸钠用量0 d的有关物质含量无显著性差异；在40℃及75%相对湿度的加速条件下考察15 d后，碳酸钠的用量与有关物质的影响较明显，随着碳酸钠用量的增加，有关物质增加的量减小；碳酸钠用量，非活性成分指南(IIG)推荐用量小于10 mg。故确定无水碳酸钠用量为3．5%，即每片含无水碳酸钠10 mg。

表1 甘露醇和微晶纤维素比例筛选试验结果

表2 中间体含量测定结果

表3 包衣片含量测定结果(%)

表4 耐酸力测定结果(%)

图1 不同碳酸钠用量在pH＝6．8缓冲液中的释放度曲线

2．2 隔离层设计

使用以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为主料的隔离层，使空气中的水分难以侵入，保证泮托拉唑钠的稳定性。隔离层配方:HPMC加入80%乙醇，搅拌，使其溶解成3%HPMC乙醇溶液。工艺过程:将片芯投入到有喷枪的包衣锅内，于片床温度30～40℃下匀速喷入隔离层溶液，增重到3% ～4%，停止喷液，干燥得中间体。

2．3 肠溶层设计

使用肠溶型包衣预混剂（醇溶型）。配方:肠溶型包衣预混剂加入80%乙醇，搅拌，使其溶解成8%肠溶包衣剂乙醇溶液。工艺过程:将已喷有隔离层的药片投入有喷枪的包衣锅内，于片床温度30～40℃下喷入肠溶层溶液，增重到7%～9%，停止喷液，干燥后得泮托拉唑钠肠溶片成品。

2．4 稳定性考察

根据制备工艺和最优处方按批量2万片样品，连续生产3批，进行工艺验证。用加速试验法考察泮托拉唑钠肠溶片的稳定性。将3批成品片置加速试验箱中，温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%，放置 6个月。在0，1，2，3，6个月时取样分析。测得3批样品的外观、含量、耐酸力、溶出度、有关物质等各考察项目仍在规定范围内，并且片芯未变色，因此有效期可初步定为2年。

3 讨论

处方中甘露醇和微晶纤维素的比例为3∶1、含无水碳酸钠3．5%的处方为最优处方。改进后的处方工艺操作简便，生产周期短，解决了易变色问题，提高了泮托拉唑钠肠溶片的稳定性[3]。隔离层选用良好的包衣材料及恰当的厚度，可更好地阻止水分侵入，保证其稳定性。隔离层太薄，不能很好地阻止水分侵入，影响稳定性；太厚，使溶出变慢。肠溶层恰当的厚度能使泮托拉唑钠肠溶片的溶出曲线更好，太薄耐酸力不好，太厚使溶出变慢。颗粒水分会影响压片外观及溶出，太干时溶出偏慢，容易裂片，太湿时易粘片。

[1]佟 健．泮托拉唑钠肠溶片工艺改进研究[J]．锦州医学院学报，2006，27(6)：83－84．

[2]王群英，何选林．HPLC法测定伴托拉唑钠肠溶片的含量[J]．中国药师，2009，12（6）：762－763．

[3]胡仁胜，席仲洪．泮托拉唑钠片的薄膜包衣工艺改进[J]．中国药业，2009，18（20）：42－43．

Innovation of Prescription and Process of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets

Xiao Junfeng,Li Dong,Chen Qiang,Wu Xinrong

(Department of Pharmacy,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Region,Guangzhou,Guangdong,China 510000)

To prepare a more stable formulation of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets．M ethods The prescription and process of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets were selected using single－factor design．Results Pantoprazole Sodium Enteric Tablets was obtained by the innovation of prescription and process has a better stability and appearance．Conclusion The quality of innovated Pantoprazole Sodium Enteric Tablets can be obviously improved．

pantoprazole sodium;enteric tablets;prescription;process innovation

R460．6；R975＋．6

A

1006－4931(2016)01－0017－03

肖俊峰，大学本科，初级药师，主要从事药品检验工作，（电话）020－36652004（电子信箱）kallen688＠126．com；吴新荣，博士研究生导师，主任药师，主要从事临床药学和医院药房管理工作，本文通讯作者，（电话）020－36652004。

2015－01－27；

2015－07－13)

*广东省医院制剂研究开发技术平台项目，项目编号：2011A080300004。