酮洛芬固体分散体的制备及其体外溶出度研究

王小宁，张存劳，马 婷

（西安医学院药学院，陕西 西安 710021）

酮洛芬固体分散体的制备及其体外溶出度研究

王小宁，张存劳，马 婷

（西安医学院药学院，陕西 西安 710021）

目的 将酮洛芬制成固体分散体，考察其体外溶出特性。方法 以聚乙二醇(PEG)为载体，用熔融法制备固体分散体，用正交试验筛选最优处方和制备工艺，X射线衍射法对其进行表征，并对固体分散体进行体外溶出度研究。结果 固体分散体最优处方和工艺为，PEG 6000为载体，药物与载体比例为1∶5，制备温度为100℃，制备时间为30 min。制成的固体分散体在pH＝7．6的介质中释放速率最快，45 min时溶出百分率为94．5%。结论 酮洛芬固体分散体可显著提高酮洛芬的体外溶出速率。

酮洛芬；固体分散体；体外溶出度；聚乙二醇

酮洛芬（KPF）为非甾体类抗炎药，临床主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病，疗效确切。但由于酮洛芬是水难溶性药物，简单混合制成的制剂溶出度较差[1－2]。固体分散技术是提高难溶性药物溶出度的常用方法，药物在固体分散体中可形成固体溶液、微晶或无定型分散状态，具有很高的分散程度，因此溶解度和溶出速率可显著提高[3－4]。本试验中采用熔融法制备酮洛芬固体分散体，以体外溶出度为指标，考察了亲水性高分子载体材料和用量对固体分散体性能的影响，为酮洛芬的制剂开发奠定基础。现报道如下。

1 仪器与试药

ALC－201．4型分析天平（赛多利斯）；DHG9140B型电热鼓风干燥箱（上海安亭科学仪器有限公司）；DRT－TW型调温电热套（河南巩义予华仪器有限责任公司）；XRD－7000S／L型X射线衍射仪（津岛企业管理有限公司）；D－800LS型智能溶出仪（天津市光学仪器厂）；UV－2102 PCS型紫外分光光度计（尤尼柯仪器有限公司）。酮洛芬原料药（湖北拓楚慷元医药化工有限公司）；聚乙二醇(PEG)4000，PEG 6000，PEG 10000（广东光华化学厂有限公司）；聚维酮PVPK30，北京化学试剂公司）。

2 方法与结果

2．1 制备

分别称取处方比例的酮洛芬与载体，过筛后混合均匀，得到酮洛芬与载体的物理混合物。将制备好的物理混合物置烧杯中，将烧杯置恒温水浴中，在制备温度下，搅拌30 min直到酮洛芬完全熔融，得到固体分散体，在干燥箱中放置24 h，过150 μm筛，得到均匀的粉末状样品，备用[5]。

2．2 X射线衍射试验

取酮洛芬原料药、酮洛芬与PEG 6000 1∶1物理混合物、酮洛芬固体分散体进行X射线衍射表征。X射线衍射条件：Cu－Ka射线作为X射线；管电流20 mA；管电压40 kV；衍射角（2θ），测定范围5～50°（5°／min）。结果见图1。X射线衍射试验表明，酮洛芬为结晶较好的化合物，其较具特征的衍射峰为 17．36°，18．42°，20．08°，22．90°，23．98°，27．72°。酮洛芬和载体的物理混合物X射线衍射试验结果可见，酮洛芬的主要衍射峰在图中均有显现，说明混合后药物和辅料并未发生化学变化，仍以原晶体状态存在。固体分散体的X射线衍射图谱表明，酮洛芬的主要衍射峰已消失，推断固体分散体中酮洛芬以分子状态在载体中分散。

图1 X－射线衍射图

2．3 体外溶出试验

最大吸收波长确定：精密称取酮洛芬 40 mg，在50 mL容量瓶中用95%乙醇振荡溶解后，稀释至刻度。精密吸取1 mL，置100 mL容量瓶中，用95%乙醇稀释至刻度，摇匀，制成8 μg／mL的溶液。在220～400 nm波长范围内检测紫外吸收，以95%乙醇为空白对照。结果酮洛芬的最大吸收波长为266 nm波长。

标准曲线制备：精密称取酮洛芬10 mg，置100 mL容量瓶中，用95%乙醇溶解，定容至刻度，得质量浓度为100 μg／mL的贮备液。分别将贮备液稀释成质量浓度为4，6，8，10，12 μg／mL的溶液，在266 nm波长处测定吸光度，以吸光度(A)对浓度(C)作标准曲线，得标准曲线方程 A＝0．042 5 C＋0．173 2，r＝0．991 6(n＝5)。结果表明，酮洛芬质量浓度在4～12 μg／mL范围内与吸光度线性关系良好。

加样回收试验：精密称取9份酮洛芬－PEG 6000（1∶4）固体分散体4 mg，分别置25 mL容量瓶中，分别精密加入酮洛芬对照品贮备液适量，95%乙醇稀释至刻度，制成低、中、高质量浓度的供试品溶液，在266 nm波长处测定吸光度，计算回收率。结果平均回收率为99．6%，RSD为1．33%(n＝9)，表明方法回收率良好，不受载体干扰。

溶出度测定：参照2010年版《中国药典（二部）》溶出度测定法和释放度测定法，采用智能溶出仪桨法进行体外溶出度测定[6]。分别取各处方固体分散体（相当于酮洛芬20 mg）进行体外溶出试验。设定转速为100 r／min，水浴温度为37℃（上下不超过0．5℃），溶出介质为500 mL的蒸馏水。自药物接触介质开始计时，分别于0，5，10，20，30，60，120 min时取样5 mL，过0．22 μm微孔滤膜后，取续滤液2 mL，置容量瓶稀释，同时向介质中补加等体积同温度蒸馏水。样品溶液于266 nm波长处测定吸光度，代入标准曲线方程求算溶出率，并绘制溶出曲线。

2．4 制备工艺优选

正交试验：选择对溶出度影响较大的因素载体相对分子质量（因素 A）、载体用量（因素 B）、制备温度（因素 C）、制备时间（因素 D）为考察因素，以45 min的体外溶出度为考察指标，进行 L9(34)正交试验。因素水平见表1，正交试验及结果见表2，方差分析见表3。

表1 正交试验因素及水平表

优选：可见，各因素对酮洛芬溶出速率的影响程度依次为B＞A＞D＞C，且载体用量（B）对溶出速率有显著影响（P＜0．05），故酮洛芬固体分散体最佳制备工艺为A2B3C3D3，即以PEG 6000为载体，原料与载体比例为1∶5，制备温度为120℃，制备时间为60 min。但考虑到因素C和D差异不显著，考虑到温度和时间对药物的稳定性影响和成本问题，故将优选工艺定为A2B3C2D2，即PEG 6000为载体，原料与载体比例为1∶5，制备温度为100℃，制备时间为30 min。

验证试验：按A2B3C3D3和 A2B3C2D2工艺制备分别固体分散体，平行制备3份，按溶出度测定项下方法操作。结果见4。

表2 L9(34)正交试验及结果

表3 方差分析结果

表4 优选工艺验证试验结果(45 min的体外溶出度，%)

2．5 不同pH溶出介质中溶出特性考察

按最优处方及制备工艺制备酮洛芬固体分散体，选择pH在1．2～7．6范围的释放介质进行体外溶出试验，溶出曲线见图2。可见，随着pH的增大，溶出速率加快，在pH＝7．6下溶出速率最快，45 min时累积溶出度已达到94．5%。因此，酮洛芬制成固体分散体后，提高了药物的肠道吸收，有效增加了药物的生物利用度。

图2 溶出介质pH对固体分散体中酮洛芬溶出的影响

3 讨论

根据Noyes－Whitney方程，药物的溶出速率与药物的表面积成正比，固体分散体最大特点在于药物高度分散于载体中，增加了药物的溶出表面积，从而提高了难溶性药物的溶出速率和吸收速率[7]。

PEG是水溶性高分子无定形聚合物，由两列平行的螺状链所组成，经熔融－凝结后PEG分子中螺旋的空间晶格产生缺损，当药物相对分子质量不超过1 000时，可插入于螺旋链的缺损晶格，形成填充型固体溶液，此时药物以分子状态分散。以PEG作辅料，可制备速释型固体分散体，能大大提高酮洛芬的溶解度，有利于其溶出[8]。

方差分析结果显示，酮洛芬与PEG的用量比例对溶出度有显著性影响。载体用量的增大提高了酮洛芬在载体中的分散程度，使其溶解度和溶出速率均增大[9]。

酮洛芬固体分散体在pH＝7．6的介质中释放最快，对其释放度数据进行拟合，Weibull模型为酮洛芬固体分散体释放的最佳拟合模型，即释放度拟合方程[10]为Ln｛Ln[1／1－Ft]｝＝0．800 2Lnt－2．163 5，r2＝0．949 9。经重复性试验表明，按最佳处方和工艺制备酮洛芬固体分散体，2 h的累积体外释放度为94．5%，促进药物溶出效果显著。对于进一步开发酮洛芬的口服固体剂型具有重要意义。

[1]陈 琰，胡晋红，范国荣，等．酮洛芬的制剂研究[J]．药学进展，2001，15(4):219－223．

[2]姚宝君，王启帅，牛万刚，等．酮洛芬含量测定方法及药效学研究进展[J]．中国药业，2006，15(21):60－61．

[3]王苏会，王 瑞，孙晓迪，等．固体分散体及其技术在药物制剂中的应用进展[J]．中医药导报，2014，20(10):54－56．

[4]张桂侠，彭安堂，赵玉斌，等．药物粒径缩小的意义与方法[J]．中国药业，2013，22(3):1－2．

[5]魏 敏，关 皎，徐 璐，等．熔融法制备布洛芬固体分散体[J]．沈阳药科大学学报，2010，27(1):15－19．

[6]国家药典委员会．中华人民共和国药典(二部)[M]．北京：中国医药科技出版社，2010：附录ⅩC－ⅩD．

[7]刘建平．生物药剂学与药物动力学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2014：35－36．

[8]黄 凯，陈芳晓，钱春梅．固体分散技术国外研究进展[J]．中国药业，2008，17(21):64－66．

[9]王汝兴，陈大为，胡海洋，等．酮洛芬－聚乙烯吡咯烷酮固体分散物的制备及其体外溶出度的研究[J]．沈阳药科大学学报，2006，4(4):201－204．

[10]张 莉，夏运岳 ．用电子表格 Excel计算药物溶出度Weibull分布参数[J]．药学进展，2002，26(1):48－50．

Preparation and In－Vitro Dissolution of Ketoprofen Solid Dispersion

Wang Xiaoning,Zhang Cunlao,Ma Ting

(College of Pharmacy,Xi′an Medical University,Xi′an,Shaanxi,China 710021)

Objective To prepare ketoprofen solid dispersion and to investigate its in－vitro dissolution．M ethods Polyethylene glycol was selected as matrix to prepare solid dispersion by melting method．Orthogonal design was used to optimize the prescription and process．Powder X－ray was used to characterize the solid dispersion and the in－vitro dissolution was investigated．Results The optimal preparation and process of ketoprofen solid dispersion was prepared at temperature of 100℃ for 30 min with PEG 6000 as a carrier and the drug and carrier ratio was 1∶5．The in－vitro dissolution rate was 94．5% during 45 min in the medium of pH＝ 7．6．Conclusion Solid dispersion can significantly improve the in－vitro dissolution rate of ketoprofen．

ketoprofen;solid dispersion;in－vitro dissolution;polyethylene glycol

R944；R971＋．1

A

1006－4931(2016)01－0022－03

王小宁（1987－），女，硕士研究生，讲师，研究方向为药物新剂型，（电子信箱）wangxn_0508＠126．com。

2015－07－27)