外周血IL-17蛋白表达与双相躁狂破坏攻击行为的相关性

李豪喆，洪　武，汪作为，3，苑成梅，李则挚，黄　佳，张　晨，李宁宁，林治光，方贻儒

（1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心上海市精神疾病临床医学中心心境障碍科，上海200030；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心生化研究室，上海200030；3.上海市虹口区精神卫生中心，上海200083；4.司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海200063）



外周血IL-17蛋白表达与双相躁狂破坏攻击行为的相关性

李豪喆1，4，洪武1，汪作为1，3，苑成梅1，李则挚1，黄佳1，张晨1，李宁宁1，林治光2，方贻儒1

（1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心上海市精神疾病临床医学中心心境障碍科，上海200030；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心生化研究室，上海200030；3.上海市虹口区精神卫生中心，上海200083；4.司法部司法鉴定科学技术研究所上海市法医学重点实验室，上海200063）

摘要：目的探讨白介素17（interleukin－17，IL－17）在外周血的蛋白表达水平及其与双相躁狂破坏攻击行为的关系。方法纳入符合DSM－IV－TR诊断标准的双相躁狂患者36名，予以锂盐联合喹硫平治疗，同时纳入性别和年龄匹配的正常对照36名。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组基线及第2、4、8周末IL－17水平。结果双相躁狂组基线、第2周末、第4周末的IL－17蛋白水平高于对照组，而第8周末与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。双相躁狂组Young氏躁狂量表（Young Mania Rating Score，YMRS）总分以及YMRS第9项破坏攻击行为评分在第2、4、8周末均显著低于基线水平（P＜0.05），且基线IL－17蛋白水平与该两项分呈正相关（P＜0.05）。结论双相躁狂可能与外周血IL－17蛋白表达水平上调相关，同时基线期IL－17蛋白表达水平与双相躁狂严重程度，尤其是攻击破坏行为的严重程度相关。

关键词：司法精神病学；双相情感障碍；白介素17；攻击行为

双相障碍是一种慢性疾病，通常在青少年期或成年早期起病，终身患病率约为1.3%～5%[1]。双相障碍与焦虑障碍、物质滥用[2]、代谢综合征[3－4]等疾病均存在较多的共病现象。研究发现，双相障碍和自身免疫性疾病间存在一定的联系，而免疫系统在双相障碍的发病过程中起了重要的作用[5]，临床上主要表现为克罗恩病、格林巴利综合征、自身免疫性肝炎[6]、系统性红斑狼疮[7]、多发性硬化[8]等自身免疫性疾病患者的双相障碍发病率显著高于普通人群，同时双相障碍患者较普通人群更容易患免疫性甲状腺炎[9]等自身免疫性疾病，且具有高度的遗传易感性[10]。药物临床研究发现，英利昔单抗[11]——抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF－α）单克隆抗体、塞来昔布[12]——环氧合酶2抑制剂、阿司匹林[13]以及米诺环素[14]等抗感染药物、免疫抑制剂都具有快速改善双相障碍症状的作用。

攻击破坏行为作为双相躁狂患者最常见的症状之一，其发生率高达25.34%[15]，攻击破坏行为对社会安全造成威胁，增加了人们对双相障碍患者的歧视。有研究[16-18]发现，TNF-α、白介素6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症因子与敌意水平、愤怒情绪和攻击行为存在相关性，提示攻击破坏行为与炎症因子间也存在一定的关系。

目前对于双相障碍的发病机制尚不清楚，但自身免疫性疾病的发生和发展主要与辅助性T细胞17 （T helper cell，Th17）分泌的相关炎症因子有关，而IL-17作为Th17细胞分泌的炎症因子，直接参与了自身免疫反应的发生。因此，本研究旨在探讨外周血IL-17蛋白水平与双相躁狂尤其是破坏攻击行为严重程度的相关性。

1对象与方法

1.1研究对象

双相躁狂组：来自2009年11月至2010年12月于上海市精神卫生中心门诊和住院患者。共纳入36名患者，其中男性16名，女性20名，平均年龄（34.53± 11.11）岁，平均病程（102.5±93.7）月，首发患者28名，复发患者8名。纳入标准：（1）符合美国《精神疾病诊断与统计手册》（第四版修订版）（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition Text Revision，DSM-Ⅳ-TR）双相障碍躁狂发作诊断标准；（2）年龄18~65岁；（3）汉族；（4）Young氏躁狂量表（Young Mania Rating Score，YMRS）≥20分；（5）入组前未服用过抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂等精神科药物或停药4周以上。排除标准：（1）乙醇和（或）物质依赖以及其他DSM-Ⅳ轴Ⅰ类疾病；（2）妊娠期及哺乳期；（3）心脑血管疾病、脑器质性疾病、内分泌疾病以及肝肾肺等重大疾病史；（4）入组前4周内及入组后1周存在感染性疾病、自身免疫疾病以及服用过抗感染药物、糖皮质激素。

对照组：来自上海市精神卫生中心的健康志愿者。共纳入36名健康志愿者，其中男性14名，女性22名，平均年龄（31.54±5.83）岁。纳入标准：（1）通过国际神经精神科简式访谈问卷[19]（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI）中文版筛查，不符合任何精神障碍诊断标准；（2）年龄18~65岁；（3）汉族。排除标准：（1）心脑血管疾病、脑器质性疾病、内分泌疾病以及肝肾肺等重大疾病史；（2）乙醇和（或）物质依赖；（3）两系三代精神疾病家族史；（4）入组前4周内及入组后1周存在感染性疾病、自身免疫疾病以及服用过抗感染药物、糖皮质激素。

所有受试者均知晓并签署知情同意书。本研究通过上海市精神卫生中心伦理委员会审核批准。

1.2临床资料收集和评估

采用MINI中文版进行访谈。符合纳入标准的双相障碍患者进行YMRS量表评定并收集人口学和临床资料。MINI中文版访谈以及YMRS量表评定由2名经过培训的精神科住院医师完成，内部一致性系数Cronbach α=0.78。MINI中文版访谈在入组前评估一次，YMRS量表在入组时以及入组后第2、4、8周末各评估一次，同时采用YMRS第9项破坏攻击行为分评估患者攻击行为的严重程度。

1.3药物治疗

所有患者均予以锂盐联合喹硫平治疗。锂盐在2周内达到有效治疗浓度（≥0.6 mmol/L），喹硫平逐渐加量至有效治疗剂量（600~750mg/d），并维持至8周末。治疗期间不使用其他抗精神病药物、心境稳定剂、抗抑郁药物等，可使用短效的苯二氮菒卓类药物改善被试者睡眠、激越、焦虑等症状。锂盐平均剂量（1 298.75±189.77）mmol/L，喹硫平平均剂量（641.57± 70.32）mg/d。

1.4外周血IL-17蛋白质量浓度测定

抽血前一天忌高油高脂饮食，早晨8：00~9：00空腹抽取受试者肘静脉血5mL。分别于入组时以及入组后第2、4、8周末留取血样。将血样置于EDTA管内静置1h后，在4℃温度下离心后提取上层血清。血清样本保存于-70℃冰箱内备用。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测IL-17血浆蛋白水平。试剂准备和检测程序根据ELISA试剂盒（Human IL-17 Quantikine ELISA Kit，美国R&D公司）说明进行操作。IL-17 ELISA试剂盒的组内和组间变异率分别为4.1%~4.7%以及7.0%~8.4%[20]。使用Multiskan MK3酶标仪（美国Thermo Electron公司）测定450nm处吸光度，从而通过标准曲线图获得样本中IL-17的蛋白质量浓度。所有检测结果单位为pg/mL。

1.5统计学处理

采用IBM SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。使用单样本柯尔莫哥诺夫-斯米尔诺夫检验（onesample Kolmogorov-Smirnov test）对数据进行正态性检验。采用χ2检验对性别构成比进行检验。采用t检验对年龄、IL-17蛋白水平以及YMRS量表评分进行检验。IL-17蛋白水平与年龄、病程及YMRS量表评分采用Pearson相关分析。对于缺失值采用末次观察值结转法处理。采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2结　果

2.1两组IL－17蛋白水平的比较

两组性别构成比和年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）。

双相躁狂组IL－17蛋白水平与年龄（r=0.330，P＞0.05）及总病程（r=－0.273，P＞0.05）之间无相关性，对照组IL－17蛋白水平与年龄之间亦无相关性（r= －0.369，P＞0.05）。

由表1可见，基线、第2周末、第4周末，双相躁狂组IL－17蛋白水平高于对照组（P＜0.05）。而第8周末，双相躁狂组IL－17蛋白水平与对照组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。双相躁狂组IL－17蛋白水平在第2周末高于基线期，在第8周末低于基线水平（P＜0.05），而第4周末则与基线期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1外周血IL－17蛋白质量浓度比较（n=36±s，pg/mL）

表1外周血IL－17蛋白质量浓度比较（n=36±s，pg/mL）

注：1）与对照组比较，P＜0.05；2）与基线比较，P＜0.05

组别　IL－17蛋白对照　8.31±1.20双相躁狂基线　17.78±2.991）第2周末　22.32±3.461）2）第4周末　20.86±3.351）第8周末　9.85±1.422）

2.2 YMRS评分与IL－17蛋白水平相关分析

双相躁狂组YMRS总分在第2、4、8周末均低于基线水平（P＜0.05）。YMRS第9项破坏攻击行为评分在第2、4、8周末亦低于基线水平（P＜0.05）。

表2的Pearson相关分析结果显示，基线期IL－17蛋白水平与YMRS总分之间呈正相关（P＜0.05），而第2、4、8周末，IL－17蛋白水平与YMRS总分之间无相关性（P＞0.05）。在基线期和第2周末时，YMRS第9项评分即破坏攻击行为分与IL－17蛋白水平之间呈正相关（P＜0.05），而第4、8周末则无相关性（P＞0.05）。

表2 YMRS评分与外周血IL－17蛋白质量浓度相关性（n=36，±s）

表2 YMRS评分与外周血IL－17蛋白质量浓度相关性（n=36，±s）

注：1）与IL－17蛋白浓度相关性，P＜0.05；2）与基线相比，P＜0.05

治疗时间　YMRS　YMRS第9项总分　r值　　分值　r值基线　33.66±7.05　 0.5111）3.20±2.18　 0.6691）第2周　19.91±7.752）0.207　 1.43±1.652）　0.3991）第4周　10.20±5.442）0.116　 0.43±0.812）　0.078 第8周　2.69±1.472）0.196　 0.14±0.522）　0.070

3讨　论

本研究结果显示，双相躁狂患者IL－17蛋白水平在基线期、第2及第4周末均显著高于对照组，而且在第2周末时，IL－17蛋白水平最高，随后逐渐下降，至第8周末时与对照组之间差异无统计学意义，且显著低于基线水平。研究结果与近期meta分析[21－22]的结果基本一致，提示IL－17水平上调可能与双相障碍躁狂发作具有一定的相关性。IL－17由Th17细胞分泌和调控，直接参与机体的自身免疫反应，基线期IL－17水平的升高提示机体出现了免疫异常的表现，而该免疫异常主要与自身免疫反应相关，这也说明了双相障碍和自身免疫性疾病可能具有类似的发病机制，与临床上观察到的双相障碍与自身免疫性疾病间具有高度的易感性相一致。

同时本研究还发现，基线期IL－17水平与YMRS总分以及破坏攻击行为分之间存在相关性；而在随访阶段，第2周末时，YMRS破坏攻击行为分与IL－17蛋白水平存在相关性。有研究[18]显示，炎症因子如TNF－α、IL－6、CRP等与攻击行为密切相关，这与本研究发现的IL－17水平与YMRS总分以及破坏攻击行为分存在相关性的结果较为一致。纵观随访过程中IL－17水平及YMRS评分的变化可以发现，YMRS量表总分作为判断双相躁狂严重程度的指标，其在治疗过程中逐渐下降；YMRS量表第9项破坏攻击行为分作为判断双相躁狂发作时破坏攻击行为严重程度的指标，在治疗过程中也逐渐降低，但IL－17水平在治疗中先出现逐渐上升，至第2周末达到峰值，随后逐渐下降，至第8周末恢复到正常水平（与对照间差异无统计学意义）。上述现象反映出双相躁狂临床症状在治疗早期已发生显著改善，但机体免疫异常的改善则需要更长时间。Berk等[23]研究发现免疫异常可能是机体内氧化应激反应等长期累积的结果，而免疫异常可以导致脱髓鞘及线粒体代谢异常，而脱髓鞘及线粒体代谢异常可能参与了双相障碍等疾病的发生过程[24]。喹硫平和锂盐被认为具有改善双相障碍炎症状态的作用[25－26]，因此治疗过程中IL－17水平的变化与症状改善不同步的现象，可能提示双相躁狂中炎症因子IL－17水平的升高，并不是完全由躁狂症状所致的，IL－17水平的上调更可能与疾病本身的发病机制有关，双相障碍和自身免疫疾病可能拥有类似的发病机制，自身免疫反应在双相障碍中可能起了较为重要的作用。同时基线时IL－17与YMRS总分以及破坏攻击行为分之间的相关性，提示躁狂急性期的症状尤其是攻击破坏行为可能是由于机体免疫异常引起炎症因子异常分泌所造成的。当然，亦有观点认为双相障碍等疾病会引起大脑的炎症反应、损伤、缺氧或某些疾病状态等情况，而上述情况则会导致中枢神经系统内炎症因子水平的升高，同时双相障碍的部分症状，如破坏攻击行为等，造成了机体的应激状态，从而导致炎症因子水平的升高，但这与本研究第2周末时躁狂症状和攻击破坏行为已出现改善，但IL-17水平仍升高的结果不相一致，因此本次研究结果更支持双相躁狂的发生与自身免疫反应有关的观点。

双相障碍被认为是一种中枢神经系统疾病，但是在研究过程中，中枢神经系统取样存在一定的困难，而本研究也仅局限于外周血IL-17蛋白水平。有研究[27]显示，外周血的炎症因子水平在一定程度上可以反映中枢神经系统炎症因子的水平，该研究发现双相障碍患者，炎症因子在脑脊液和外周血中同时升高。Wu 等[28]的研究发现在外周血中通过脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导产生炎症因子，会导致海马区域炎症因子水平升高。

本研究还存在以下不足之处：（1）本研究双相躁狂组和对照组的样本量相对较小，可能降低统计学效能；（2）虽然纳入标准规定纳入前停药4周以上，但是患者之前服用药物对炎症因子的长期效应尚不清楚；（3）外周与中枢神经系统炎症因子水平可能不一致，同时不同脑区亦有所差异，造成外周血IL-17水平不能准确反应中枢IL-17的水平；（4）炎症因子的水平变化较大，容易受到多种因素的影响，虽然本研究有严格采血要求，如定时、空腹等，但患者对此的依从性也可能对研究结果造成一定影响。因此，未来研究有待于扩大样本量，根据研究对象的病程、服药时间、症状群进行分层分析，进一步分析双相躁狂症状群与IL-17蛋白水平的关系。

综上所述，本次研究的结果初步揭示了，双相躁狂可能与外周血IL-17蛋白表达水平上调相关，同时基线期IL-17水平与双相躁狂严重程度，尤其是攻击破坏行为的严重程度相关，而治疗过程中，躁狂症状及攻击破坏行为的改善速度远大于机体免疫异常状态的改善程度。

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（本文编辑：张钦廷）

Correlation between Expression of Peripheral IL -17 Protein and Aggression of Bipolar Mania

LI Hao-zhe1,4, HONG Wu1, WANG Zuo-wei1,3, YUAN Cheng-mei1, LI Ze-zhi1, HUANG Jia1, ZHANG Chen1, LI Ning-ning1, LIN Zhi-guang2, FANG Yi-ru1
（1. Division of Mood Disorders, Shanghai Clinical Center for Mental Disorders, Shanghai Mental Health Center, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China; 2. Department of Biochemistry, Shanghai Mental Health Center, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China; 3. Hongkou District Mental Health Center, Shanghai 200083, China; 4. Shanghai Key Laboratory of Forensic Medicine, Institute of Forensic Science, Ministry of Justice, P.R.China, Shanghai 200063, China）

Abstract：Objective To explore the correlation between the interleukin－17（IL－17）level of peripheral blood and aggression of bipolar mania. Methods Thirty－six patients of bipolar mania were selected as experimental group by DSM－Ⅳ－TR and received treatment with quetiapine and lithium. Thirty－six healthy volunteers with similar age and gender were selected as control group. The level of IL－17 at baseline in each group and the level of IL－17 in the experimental group after treatment for 2, 4 and 8 weeks were detected by ELISA. Results The level of IL－17 in experimental group at baseline, after treatment for 2 and 4 weeks were all significantly higher than that in control group. After 8 weeks treatment, there was no significant difference between the two groups（P＞0.05）. After 2, 4 and 8 weeks treatment, the total score and aggression score of Young Mania Rating Score（YMRS）were significantly lower than the baseline level （P＜0.05）. In experimental group, the level of IL－17 was positively correlated with the two scores of YMRS at baseline（P＜0.05）. Conclusion Bipolar mania may be related to the up－regulation of IL－17. The level of IL－17 is related to the severity of manic symptoms at baseline, especially aggression symptom.

Key words：forensic psychiatry; bipolar disorder; interleukin－17; aggression

收稿日期：（2015-07-09）

通信作者：洪武，女，副主任医师，博士，主要从事心境障碍的基础和临床研究；E－mail：drhongwu@126.com

作者简介：李豪喆（1989—），男，博士，主要从事心境障碍的基础和临床研究及司法精神病学研究；E－mail：lihaozhe_kira@ outlook.com

基金项目：国家自然科学基金资助项目（91232719）；“十二五”国家科技支撑计划项目（2012BAI01B04）；国家临床重点专科—上海市精神卫生中心（卫生部医政司2011－873）；上海市卫生局科研项目（20134071）；上海市精神卫生中心院级课题（2011－YJ－06）；上海市法医学重点实验室开放课题（KF1507）；中央级科研院所科研专项（GY2016Z－3）；上海市精神疾病临床医学中心（2014）

文章编号：1004－5619（2016）01－0040－05

中图分类号：DF795.3

文献标志码：A

doi：10.3969/j.issn.1004－5619.2016.01.009