非典型抗精神病药物在双相情感障碍治疗中的应用

蔡亦蕴+徐理+吴彦

摘 要 非典型抗精神病药物在双相情感障碍治疗中的应用备受关注。非典型抗精神病药物用于双相情感障碍躁狂相和抑郁相的急性发作期治疗有较为肯定的疗效，但用于稳定期维持治疗的疗效不确定。本文介绍非典型抗精神病药物在双相情感障碍治疗中的应用，为临床合理用药提供参考。

关键词 非典型抗精神病药物 双相情感障碍 药物治疗

中图分类号：R971.4； R749.41 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0013-03

Application of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder*

CAI Yiyun 1，2**， XU Li1， WU Yan2***

（1. Department of Psychiatry， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China；

2. Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder remain a hot issue in clinic. Their efficacy in acute manic and depression episodes has been verified. However， the long-term preventive efficacy has not yet been demonstrated. This paper reviews the application of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder so as to provide a guideline for pharmacotherapy in clinic.

KEY WORDS atypical antipsychotic agents； bipolar disorder； pharmacotherapy

双相情感障碍大约累及全球2%的人口[1-2]。即使经过治疗，也有37%左右的患者会在1年内复发，2年内的复发率更是高达60%[3]。2009年美国双相情感障碍相关直接和间接经济负担达1 610亿美元[4]。双相情感障碍治疗一直是精神医学领域关注的重点。

目前对双相情感障碍的治疗侧重于急性发作期的症状缓解以及稳定期的长期维持[5]，治疗药物则经历了从锂盐、典型抗精神病药物、抗癫痫药物到非典型抗精神病药物的发展历程。本文就近年来非典型抗精神病药物在双相情感障碍治疗中的应用作一介绍。

在治疗双相情感障碍躁狂发作时的应用

早在20世纪70年代就有锂盐和氯丙嗪治疗双相情感障碍躁狂发作的随机、对照、双盲研究报告，20世纪80-90年代关注的重点为卡马西平和丙戊酸盐等抗癫痫药物，20世纪90年代后期开始逐渐关注非典型抗精神病药物单药或再联用心境稳定剂治疗双相情感障碍躁狂发作的有效性和安全性[6]。

虽然已有充足的证据支持典型抗精神病药物氟哌啶醇治疗双相情感障碍躁狂发作有效[6]，但众多非典型抗精神病药物的上市为临床提供了更多的治疗选择。Cipriani等[6]对1980-2010年间发表的68项随机、对照试验（总受试者数达16 073人）结果进行了荟萃分析，结果显示氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平和齐拉西酮单药治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效优于安慰剂。其中，氟哌啶醇的疗效优于锂盐和其他心境稳定剂；利培酮和奥氮平的疗效优于丙戊酸盐和齐拉西酮。利培酮、奥氮平和喹硫平治疗的脱落病例数最少。该研究得出的结论是，抗精神病药物单药治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效优于心境稳定剂，而利培酮、奥氮平和氟哌啶醇是最佳单药治疗选择。Tarr等[7]对9项随机、对照试验结果的荟萃分析也显示，奥氮平单药治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效优于心境稳定剂。

至于联合用药治疗，很多随机、对照试验证实，喹硫平、奥氮平、阿塞那平和阿立哌唑联用锂盐或丙戊酸盐治疗的疗效优于安慰剂联用锂盐或丙戊酸盐[8-11]。Sachs等[8]进行的随机、对照、双盲试验显示，喹硫平联用锂盐治疗双相情感障碍躁狂发作3周的临床缓解率为45.7%，而安慰剂联用锂盐组的临床缓解率只有25.8%。其他几项对奥氮平、阿塞那平和阿立哌唑的研究也得到了相似结果[9-11]。但是，Tohen等[12]的研究却显示，奥氮平联用卡马西平治疗的疗效与单用卡马西平相当且体重增加更为显著。2008年Altamura等[13]报告，通过4年的随访发现，喹硫平联用锂盐长期维持治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效优于喹硫平联用丙戊酸盐。

总之，大量的临床试验已经证实，非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效确切且耐受性好。根据现有证据，对双相情感障碍躁狂发作治疗，国外推荐单用利培酮、奥氮平或喹硫平或者再联用锂盐或心境稳定剂[5]。

在治疗双相情感障碍抑郁发作中的应用

有关双相情感障碍抑郁发作的药物治疗一直是双相情感障碍治疗中的讨论热点。由于存在对有效性的质疑和可能促使抑郁相转成躁狂相等原因，在是否使用抗抑郁药物治疗上一直存在争议[14-16]。鉴于非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效确切以及成功用于抑郁症治疗，非典型抗精神病药物在双相情感障碍抑郁发作治疗中的应用逐渐受到重视。

非典型抗精神病药物单药治疗双相情感障碍抑郁发作的研究始于喹硫平。对多项随机、对照试验结果的荟萃分析显示，喹硫平单药治疗双相情感障碍抑郁发作的疗效优于锂盐、帕罗西汀或安慰剂[17]。Tohen等[18]的研究则显示，奥氮平和氟西汀复方制剂治疗双相情感障碍抑郁发作的疗效优于单用奥氮平或安慰剂。现有证据显示，喹硫平以及奥氮平和氟西汀复方制剂治疗双相情感障碍抑郁发作的疗效确切，故一些国家的相关治疗指南也推荐这两种药物一线治疗双相情感障碍抑郁发作[5]。至于其他非典型抗精神病药物，有少量证据提示鲁拉西酮和阿塞那平可能对双相情感障碍抑郁发作治疗有效，但阿立哌唑治疗无效[19]。

在药物不良反应方面，多数研究均报告喹硫平和奥氮平可致过度镇静和体重增加，奥氮平还有引起少量锥体外系反应的报告[17，20]，但非典型抗精神病药物的耐受性优于锂盐和丙戊酸盐[5]。

在维持双相情感障碍稳定期中的应用

有研究表明，在双相情感障碍稳定期给予锂盐维持治疗可预防38%的躁狂相复发和28%的抑郁相复发[21]；另有研究提示，使用锂盐长期维持治疗可使双相情感障碍患者的自杀率减少50%[22]。2011年Weisler等[20]的研究显示，对经喹硫平治疗后躁狂急性发作症状得到缓解的双相情感障碍患者，换用锂盐维持治疗后的躁狂相和抑郁相复发率均显著低于安慰剂对照组。因此，锂盐仍旧是双相情感障碍稳定期长期维持治疗的首选药物[5]。不过，锂盐的不良反应以及较低的治疗指数（半致死量和半有效量的比值）限制了其之使用[23]。除已知会损害甲状腺和甲状旁腺功能外，锂盐还可能有肾毒性和致畸性[23]，长期维持治疗的安全性尚不确定。

锂盐的局限性使双相情感障碍长期维持治疗用药的选择变得困难。由于非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍躁狂和抑郁发作的疗效已得到肯定，故有人提出在急性发作期症状得到缓解后继续使用非典型抗精神病药物来预防复发的设想[5]。虽然有研究报告，非典型抗精神病药物治疗躁狂急性发作后转入抑郁相的比率低于典型抗精神病药物氟哌啶醇，从而提示非典型抗精神病药物可能有预防抑郁相复发的作用[24]；但遗憾的是，目前仅见少量对急性发作症状得到缓解后继续使用非典型抗精神病药物长期维持治疗的随访研究报告，且结果均是非典型抗精神病药物长期维持治疗预防躁狂相和抑郁相复发的疗效不如锂盐[20]。由此可见，非典型抗精神病药物在双相情感障碍稳定期维持治疗中的有效性还有待更多研究的证实。

结语

总之，非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍急性发作期的疗效和安全性已得到确认，并被各相关治疗指南所推荐。在躁狂相的治疗上，单用非典型抗精神病药物或再联用心境稳定剂已被各国临床所接受；但在治疗抑郁相时，对是否应联用抗抑郁药物仍存在较大争议。

虽然很多研究均支持非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍，但其中大多数研究选用的是奥氮平、喹硫平或利培酮等上市较早的药物，而有关近几年新上市的齐拉西酮、帕立哌酮、鲁拉西酮和阿塞那平等治疗有效的证据却非常缺乏。因此，需要进行更多的临床研究来支持这些新药治疗双相情感障碍的有效性。

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（收稿日期：2014-03-24）