拉莫三嗪治疗双相情感障碍的研究进展

倪开济+骆艳丽

（同济大学附属同济医院心身医学科 上海 200065）

摘 要 拉莫三嗪作为心境稳定剂治疗双相情感障碍已经应用于临床。在2013年最新的CANMAT指南中新增了拉莫三嗪单药或联合其他药物的治疗方案，提示目前应用拉莫三嗪治疗双相情感障碍已受到广泛关注。本文综述了近几年拉莫三嗪在治疗双相情感障碍各亚型中的临床研究、安全性及应用前景，为双相障碍的治疗提供新观点及新思路。

关键词 拉莫三嗪 双相情感障碍 治疗应用 安全性

中图分类号：R971.6； R749.41 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0020-04

Research progress of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder*

NI Kaiji**， LUO Yanli***

（Department of Psychosomatic Medicine， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Lamotrigine as a mood stabilizer for the treatment of bipolar disorder has been used in clinical. The treatment programs of lamotrigine monotherapy or in combination with other drugs were added into the latest CANMAT guide in 2013， which indicated that the application of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder is widely concerned. This review describes the clinical study， safety and the application prospect of lamotrigine in the treatment of some kinds of bipolar disorder subtypes so as to provide novel perspectives and new ideas for the treatment of bipolar disorder.

KEY WORDS lamotrigine； bipolar disorder； treatment application； security

双相情感障碍，简称双相障碍（bipolar disorder，BPD），是指兼有心境变高和变低的两极性特点，包括至少1次的轻躁狂、躁狂或混合发作的一类疾病[1]。该类疾病的患者起病年龄较早，发作次数频繁，且控制治疗难度较单相抑郁更大。长期随访发现只有7%的患者以后不再复发，而45%的患者会出现1次以上的复发[1]。目前关于双相障碍的治疗已经取得很大进展，特别是在抗癫痫药物用于临床治疗后，使得双相障碍的药物治疗有了更多的选择方案，拉莫三嗪就是其中1例。在2013年加拿大心境和焦虑治疗指导组（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CNMAT）和国际双相障碍学会（International Society of Bipolar Disorder，ISBD）联合修订的治疗双相障碍患者的CANMAT指南中新增拉莫三嗪单药或联合其他药物用于治疗双相障碍部分亚型的治疗方案，提示目前拉莫三嗪治疗双相障碍的研究已受到广泛关注。本文综述了近年来拉莫三嗪在治疗双相障碍中的一些研究。

作用机制

拉莫三嗪作为心境稳定剂治疗心境障碍的药理学作用机制尚未完全明了，目前普遍认为它是一种被应用于双相情感障碍治疗的抗惊厥剂，通过阻断电压敏感性钠通道（voltage sensitive sodium channel，VSSC）的α亚单位发挥作用，并且可能对钙和钠等其他离子通道有作用。同时拉莫三嗪也被认为能减少兴奋神经递质谷氨酸盐的释放[2]。研究发现双相情感障碍患者大脑中高表达花生四烯酸和谷氨酸能，其中N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）允许细胞外的钙离子进入细胞内刺激钙离子依赖的磷脂酶A2 （phospholipase A2，cPLA2）从而使花生四烯酸释放增多。Ramadan等[3]根据该原理设计动物实验如下：假定拉莫三嗪能像其他心境稳定剂一样可减少花生四烯酸及谷氨酸能在小鼠脑中的释放，将小鼠分为四组：一、二组腹腔内注射N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA，剂量25 mg·kg-1），三、四组腹腔内注射等量生理盐水，其后一、三组小鼠服用拉莫三嗪（10 mg·kg-1·d-1），二、四组服用等量赋形剂，42 d后每组小鼠分别静脉注入等量14C标记的花生四烯酸，最后将小鼠大脑处理后在放射线下研究14C的成像，发现使用拉莫三嗪的一、三组分别较使用赋形剂的二、四组成像少。该研究表明拉莫三嗪能抑制小鼠大脑释放花生四烯酸。由于在双相情感障碍患者大脑尸检时发现NMDAR与花生四烯酸表达偏高，故该研究提示拉莫三嗪可能与其他心境稳定剂一样具有干扰双相情感障碍患者大脑中NMDAR介导的花生四烯酸释放的功能，从而证明拉莫三嗪在双相障碍中的治疗作用。近期也有研究发现患者在服用拉莫三嗪（30 mg·kg-1）14 d后大脑海马中表达的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白下调。该研究提示下调血管内皮生长因子蛋白的表达或是拉莫三嗪一个重要的抗抑郁调节机制[4]。

临床证据

拉莫三嗪的临床前研究虽然没有完全揭示其作为心境稳定剂治疗双相障碍的作用机制，但一些临床前研究证实其可应用于双相障碍的治疗。临床方面，也已证实拉莫三嗪对双相情感障碍一些亚型的有效性。

双相抑郁

双相Ⅰ型抑郁和Ⅱ型抑郁

许多文献已经报道了拉莫三嗪在双相抑郁患者中治疗的有效性。Mitchell等[5]进行了一项双盲、安慰剂对照实验。该研究选取两组大样本人群：一组为双相抑郁组、另一组为重度抑郁发作组，同时服用拉莫三嗪，根据汉密尔顿抑郁量表将所需观察的抑郁症状分为认知功能减退、精神运动性阻滞、失眠症、嗜睡、食欲和体重变化、焦虑、无反应力等7组，观察各组服用拉莫三嗪后的减分情况。研究发现改善最为明显的症状为认知功能（服药3周开始）与精神运动性阻滞（服药4周开始），提示拉莫三嗪有明显改善双相抑郁患者认知功能及精神运动性阻滞的作用。

双相抑郁维持治疗

在一项随机、双盲、安慰剂对照组实验中，选取了86名双相Ⅰ型或Ⅱ型目前以抑郁相为主要表现的患者，随机分为两组：一组予以拉莫三嗪+安慰剂，一组予以拉莫三嗪+双丙戊酸钠，治疗为期8周。Kaplan Maier生存分析并未发现两组有明显差异，但应用蒙哥马利阿氏伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS）评定发现拉莫三嗪+安慰剂组在患者病情稳定期内有至少1次评分在15分者比例为67%（30/45），与之相比拉莫三嗪+双丙戊酸钠组为44%（18/41）（P=0.03）。在参与该研究的双相Ⅰ型抑郁患者病情稳定期内应用MADRS至少1次评分为15分者在拉莫三嗪+安慰剂组的比例为71.4%（25/35），而拉莫三嗪+双丙戊酸钠组则只有为36.7%（11/30）（P=0.005）。此研究结论提示拉莫三嗪联合双丙戊酸钠对双相抑郁碍患者维持期的治疗效果优于拉莫三嗪单药的治疗效果[6]。值得一提的是2013年最新的CANMAT指南中拉莫三嗪或是双丙戊酸钠的单药治疗方案均为双相抑郁维持治疗的一线用药，而二者的联合用药方案并没有出现在维持治疗的推荐方案中。

双相躁狂/混合

2013年最新的CANMAT指南中已经明确指出对于双相躁狂急性期的治疗不推荐使用拉莫三嗪，并认为拉莫三嗪在双相障碍维持期治疗中对于预防躁狂的疗效有限。但拉莫三嗪作为心境稳定剂联合其他抗躁狂药物对于双相躁狂的治疗效果如何，我们似乎可以从Carlson等[7]近期的一项关于拉莫三嗪联合阿立哌唑（该药目前已经被FDA批准的适应证为双相躁狂/混合）治疗双相躁狂/混合的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床实验中找出答案。该实验选取787名符合条件的患者，对他们进行为期9～24周阿立哌唑（单盲、剂量10～30 mg·d-1） + 拉莫三嗪（100或者200 mg·d-1）的治疗。在维持8周稳定后（评定方法为杨氏躁狂评定量表和MADRS评分均≤12分）将符合条件的351名患者随机分组，采取双盲法，一组（n=178）仍予以原治疗方案维持，而另一组（n=173）则换用拉莫三嗪+安慰剂治疗，进行为期52周随访，观察患者疾病是否复发。对实验结果分析得出结论：拉莫三嗪+阿立哌唑治疗方案维持双相障碍不复发的时间要比拉莫三嗪+安慰剂治疗方案长，但并无统计学意义；且前者在52周的时点二者复发率分别为11%、23%。该研究所得出的结论似乎与2013年的CANMAT指南相印证。需要特别指出的是该研究还报道了拉莫三嗪+阿立哌唑组与拉莫三嗪+安慰剂组出现不良事件的比例，其中静坐不能分别为10.8%、6.1%；失眠为7.4%、11.5%；焦虑为7.4%， 3.6%，而平均体重变化率分别为0.43 kg、-1.81 kg，体重增加≥7%的比例分别为11.9%和3.5%，从实验数据中可以看出似乎拉莫三嗪+阿立哌唑治疗方案的不良反应较多，这可能与联合用药后副作用的叠加有关。

双相障碍快速循环型

在一项双盲、安慰剂对照实验中，选取133例快速循环型患者给予16周锂盐+双丙戊酸钠的方案治疗后，选取病情未得到有效控制或是转为抑郁相患者中的49人随机分为两组，在原方案基础上分别加用拉莫三嗪或安慰剂治疗。MADRS减分值显示拉莫三嗪组为-8.5 +/- 1.7分，安慰剂组为-9.1 +/- 1.5分，二者无统计学意义，提示应用锂盐+双丙戊酸钠治疗方案无效的快速循环型患者加用拉莫三嗪治疗后效果并不比原方案明显[8]。

双相障碍共病的治疗

研究发现双相情感障碍在合并某些特定疾病因素人群中的发病率较普通人群高，例如人格障碍、进食障碍或物质滥用[9]及代谢综合征等。近年来拉莫三嗪在治疗双相障碍患者共病问题上也有一些研究进展。

双相障碍共病神经性贪食及代谢综合征

在最新的一项对于356名双相障碍患者的统计中发现有19人（比例为5.3%）同时被诊断为进食障碍[10]。另外一项研究中发现75名双相障碍患者中有40%存在代谢综合征[11]。Yamamoto等[12]报告了1例个案：一名61岁的女性患者诊断为双相Ⅱ型抑郁合并神经性贪食及治疗抵抗的2型糖尿病，其病程已超过30年，尝试应用拉莫三嗪治疗。治疗方案为起始剂量为25 mg·d-1，在4周后经滴定调整至50 mg·d-1，此后维持该剂量治疗。患者在前4周治疗后其强迫饮食症状和抑郁心境已有显著改善，20周后患者糖化血红蛋白水平从原来的9.6%下降到7.1%，提示拉莫三嗪对于双相障碍合并贪食征及代谢综合征的患者可能有效。

双相障碍共病物质滥用

Brown等[13]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照实验：在门诊中应用拉莫三嗪治疗双相障碍伴有可卡因成瘾的患者。该研究发现使用拉莫三嗪治疗方案的患者较使用安慰剂治疗方案的患者在购买可卡因所花费的金钱上有所减少，但在尿液毒品检测及情绪症状方面并没有发现显著性差异。该项研究结果为临床医生治疗物质滥用伴有情绪问题的患者提供了借鉴，更加有效的临床药物或治疗方案有待验证。

拉莫三嗪的安全性及应用前景

安全性

拉莫三嗪最常见的不良反应包括皮疹、头晕、头痛、视物模糊等，其中普通皮疹的发生率为10%。罕见的不良反应包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症两种严重皮疹。值得一提的是美国食品药物管理局（FDA）在新修订的拉莫三嗪口服制剂说明书中加入严重皮疹的警示语，并列出在双相障碍和其他情绪障碍的临床药物试验中严重皮疹的发生率：在接受本品初始单药治疗的成年患者中为0.08%；在接受本品辅助治疗的成年患者中为0.13%。韩国蔚山大学医院的一项回顾性队列研究表明在102例服用拉莫三嗪的青少年（13～20岁）中有23例在7周内出现皮疹，其中1例被诊断为Stevens-Johnson综合征[14]。可见服用拉莫三嗪应在早期严密监测是否有皮疹的发生，这对降低皮疹发生率及减少后续相关不良反应有益。另有国内报道服用拉莫三嗪后出现高敏综合征、白细胞及血小板减少、剥脱性皮炎伴肝损害、阴茎异常勃起等罕见不良反应的报告[15]。

应用前景

对于拉莫三嗪的研究目前已经得到广泛的关注，美国FDA已经批准其应用于双相I型障碍急性躁狂发作的维持治疗。该药物在剂型方面也有很大突破，近期新上市的拉莫三嗪口崩片就是其中一例。在一项前瞻性开放研究中，对患者服用拉莫三嗪口崩片与速释片的用药满意度和方便度进行评估。参与研究的受试者为近期接受拉莫三嗪治疗时存在吞咽困难现象的双相障碍患者。受试者接受了为期3周的拉莫三嗪口崩片治疗。使用药物治疗满意度调查问卷（treatment satisfaction questionnaire for medication，TSQM）评价受试者用药的满意度和方便度。研究发现，口崩片相对来说更方便患者服用（基线TSQM方便度评分改变：23.3，n=97，P<0.001）；并且使用临床总体印象严重程度量表（clinical global impression severity index，CGI-S）及贝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI-II）评估未见两种药物有明显的不同[16]。另外，一项回顾性研究指出，在奥地利的因斯布鲁克地区为期9年的时间中，拉莫三嗪在治疗双相障碍的住院处方量中有明显增多的趋势[17]。这些研究均表明拉莫三嗪作为心境稳定剂在治疗双相障碍疾病方面已经越来越受到重视。

结语

在现有的临床前研究与临床疗效方面似乎证实拉莫三嗪作为心境稳定剂的良好疗效，可用于双相Ⅰ型抑郁和Ⅱ型抑郁的急性期及维持期治疗，也可以用于合并治疗及增效治疗。但在治疗期间复杂的滴定方法及较高的皮疹发生率限制了其临床应用，这是目前拉莫三嗪作为情感稳定剂治疗双相障碍的一个不足之处。临床实际操作中医师往往会首选滴定方法简单且副作用较小的药物治疗，拉莫三嗪则往往作为备选药物或用于难治性疾病的增效治疗，但该药目前的各项研究仍为我们对于双相障碍治疗方案的选择提供了新观点和新思路。

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（收稿日期： 2014-03-24）