丙氨酸氨基转移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治疗策略*

丁　洋　窦晓光

中国医科大学附属盛京医院感染科(110004)



·特约文稿·

丙氨酸氨基转移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治疗策略*

丁洋窦晓光#

中国医科大学附属盛京医院感染科(110004)

摘要由于机体免疫系统与病毒间存在不同的状态，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染人群可呈现出不同的临床结局，其中较为特殊的是机体对HBV表现为免疫耐受，临床上常表现为HBV DNA 高水平复制、血清乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性和丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常，肝组织无或仅有轻微炎症。然而ALT正常的慢性HBV感染者并非始终处于免疫耐受状态，疾病可隐匿进展，甚至发展为肝硬化。对于这些ALT正常的慢性HBV感染人群是否需进行抗病毒治疗一直是临床研究的热点。本文从机体免疫与HBV感染的结局、如何及时发现和治疗非免疫耐受期ALT正常的慢性HBV感染者等方面进行阐述。

关键词丙氨酸转氨酶；乙型肝炎病毒；免疫耐受；治疗

Treatment Strategy for Chronic Hepatitis B Virus Infection with Normal Alanine Aminotransferase

DINGYang,DOUXiaoguang.DepartmentofInfectiousDisease,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang(110004)

Correspondence to: DOU Xiaoguang, Email: guang40@163.com

AbstractDifferent subtypes of chronic hepatitis B virus (HBV) infection occurred clinically because of the status of virus’s interaction with immune system. In patients with immune tolerance, high level of HBV DNA was found, serum hepatitis B e antigen (HBeAg) was positive, and serum level of alanine aminotransferase (ALT) was normal with only mild or no inflammation in liver tissue. However, not all the patients with normal ALT were in immune tolerance status, the disease could progress insidiously and develop into liver cirrhosis. Whether these patients need anti-viral therapy has always been a hotspot of study．This article reviewed the correlation between immune status and HBV infection，the identification of patients with normal ALT but not in immune tolerance status, and the indication of anti-viral therapy for these patients.

Key wordsAlanine Transaminase;Hepatitis B Virus;Immune Tolerance;Therapy

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染人群由于机体免疫系统与病毒间存在不同的状态而呈现出不同的临床结局，其中较为特殊的是机体对HBV表现为免疫耐受[1]，临床上常表现为HBV DNA高水平复制、血清乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)正常，肝组织无或仅有轻微炎症。此时，尽管病毒高水平复制，但并未引起肝脏疾病。然而ALT正常的慢性HBV感染者并非始终处于免疫耐受状态，疾病可隐匿进展为慢性肝炎甚至肝硬化。对于这些ALT正常的慢性HBV感染人群是否需进行抗病毒治疗一直是临床研究的热点[2]。本文从机体免疫与HBV感染的结局、如何及时发现和治疗非免疫耐受期ALT正常的慢性HBV感染者等方面进行阐述。

一、机体免疫状态与HBV感染

HBV在肝细胞内复制并不引起肝组织炎症和肝细胞坏死，肝组织是否出现炎症取决于机体感染病毒的时间和免疫状态。慢性HBV感染自然史研究显示，患者通过母婴垂直传播或幼年期感染HBV后，在病毒学、肝脏生化学和病理学方面可呈现不同的疾病状态，通常称之为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期(免疫控制期)和再活动期[1]。不同时期无论是在肝脏生化学和病理学方面，还是在血清病毒学方面均有不同表现[3]。

1. HBV感染与免疫耐受：在我国，绝大多数慢性HBV感染者的感染途径为母婴垂直传播或在幼年期感染，由于在机体免疫系统尚未成熟时即感染了HBV，导致免疫系统对病毒丧失识别能力[4]。因此，这组人群在儿童和青少年时期常表现为机体对HBV免疫耐受，即机体免疫系统不发生针对HBV的免疫清除，也就不会引起或仅引起轻微肝脏炎症反应，在临床上常表现为ALT水平正常、HBeAg阳性、HBV DNA持续高水平复制。如行肝组织活检病理检查，则显示肝组织无或仅有轻微的病变。然而免疫耐受不是终身的，ALT正常即使是年轻人也并不一定代表肝组织没有炎症，ALT也不能直接反映肝脏的纤维化程度。因此需对部分ALT正常的慢性HBV感染者进行治疗。

2. HBV感染与免疫清除：慢性HBV感染者随着年龄的增长，病毒在机体的免疫压力下也在不断地发生变异，随时可能激活机体免疫系统而进入免疫清除期，机体在清除病毒的同时，也会引起肝脏病变[5]。临床上之所以要进行抗病毒治疗，是因为HBV可介导机体免疫系统引起肝脏炎症，导致肝细胞变性和坏死，进而出现纤维化，而ALT是肝脏炎症活动的直接指标。肝组织一旦出现炎症反应，ALT水平均会有不同程度的升高。

然而，慢性HBV感染者的情况复杂。首先，ALT正常的慢性HBV感染者机体也可能已进入免疫清除期，因为ALT存在于肝细胞细胞质中，肝细胞受损时释放入血，释放至血清中的ALT很快会失去活性，从而使血清ALT水平维持在正常范围内，ALT水平长期持续升高者很少见。因此应动态监测血清ALT水平，一次ALT正常不能判断肝组织没有炎症。此外，一些患者感染HBV后肝脏炎症反应并不严重，ALT可能在正常范围内，但肝脏纤维化却非常明显，这时如仅根据ALT水平判断肝脏炎症程度，就有可能延误病情。经常有ALT水平长期处于正常范围内，患者却已隐匿性进展为肝硬化，甚至发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。故认为ALT是反映肝脏炎症程度的敏感指标，但并不能全面反映肝脏病变，特别是肝纤维化及其进展程度，尤其是年龄大于30~35岁的慢性HBV感染者，半数以上肝组织会出现不同程度的炎症或纤维化。因此，应予ALT正常的慢性HBV感染者进行抗病毒治疗，以免给患者带来不必要的风险。

二、ALT正常慢性HBV感染者抗病毒治疗的时机

对ALT正常的慢性HBV感染者是否需立即行抗病毒治疗，主要取决于肝脏是否有活动性炎症，应根据疾病的严重程度决定抗病毒治疗的时机。

1. ALT水平与肝脏炎症：健康成年人感染HBV时，其免疫系统在清除病毒的同时会引起急性肝脏炎症反应，表现为ALT水平明显升高。至恢复期，随着炎症的逐渐消退，ALT水平也会逐渐恢复正常。因此，ALT水平与肝脏炎症程度关系密切。对慢性HBV感染者而言，当ALT升高时即肝脏炎症活动时，应立即予抗病毒治疗。如何判断ALT正常的慢性HBV感染者是真正处于免疫耐受期，还是隐匿发病，应引起临床医师的重视。不能仅根据ALT水平和偶尔一次的病理检查结果就确定患者处于免疫耐受期而不予抗病毒治疗。

临床上诊断HBV感染者免疫耐受期需慎重。所谓免疫耐受期主要指年轻、HBeAg阳性、持续高病毒载量且ALT正常者。而HBeAg阴性者，即使ALT水平持续正常，也很少处于免疫耐受期，因为机体对变异的病毒已不再耐受，HBeAg阴性或是启动了免疫清除的结果。对慢性HBV感染者而言，平均在33岁左右，这种免疫耐受就会消失而出现不同程度的ALT升高，这种免疫耐受的消失造成的ALT升高既可以是持续性的，也可以是间断性的，但HBeAg始终为阳性，这种现象可见于31%的初始免疫耐受期HBV感染者[6]。

免疫耐受期患者当HBV DNA>2×106IU/mL时，肝组织大多无或仅有轻微损伤。当HBV DNA水平开始下降，尽管ALT正常或轻度升高，肝组织仍有可能发生明显损伤。对于这样的人群应及时行肝组织活检，随时开始抗病毒治疗。如患者年龄>40岁，尽管处于免疫耐受期也应开始治疗，因为随着感染时间的延长，发生HCC的风险会逐渐增加，且可能不经过肝硬化阶段就直接进展为HCC。值得关注的是，许多所谓的免疫耐受期感染者，特别是35~40岁以上者，尽管ALT水平正常，但肝组织或多或少存在不同程度的损伤。笔者对130例ALT水平正常或轻度升高伴高HBV DNA水平的慢性HBV感染者进行肝组织活检病理检查，发现年龄<20岁的患者，80%~90%肝组织仅有轻微炎症或纤维化；年龄>30岁的患者，半数以上肝组织有Ⅱ级以上的炎症或纤维化。值得注意的是，临床上有很多患者在第一次就诊时就被诊断为肝硬化或HCC，包括一些所谓的“HBV携带者”，以往从未出现临床症状和肝脏生化学改变，而隐匿进展为肝硬化甚至HCC[7]。笔者调查了2012年在中国医科大学附属盛京医院感染科门诊就诊的慢性HBV感染者1 000余例，首次就诊即诊断为肝硬化或HCC者超过10%。因此，对部分ALT正常的慢性HBV感染者应行抗病毒治疗。

2. ALT水平与抗病毒治疗时机：对于慢性HBV感染者，选择治疗时机主要有两方面的原因。一方面，由于慢性HBV感染者，特别是母婴垂直传播或幼年期感染者，绝大多数存在免疫耐受期，此时尽管HBV DNA水平较高，但肝脏并无或仅有轻微炎症，因此不需要治疗。另一方面，由于目前的抗病毒药物，无论是干扰素，还是核苷(酸)类似物，临床试验均显示对免疫耐受期患者，即高病毒载量且ALT水平<2 倍正常值上限(ULN)的患者疗效较差。因此，对于ALT正常慢性HBV感染者的抗病毒治疗，我国《慢性乙型肝炎防治指南》以及国外相关指南均不建议治疗[8-10]，只有当肝组织活检证实确实有Ⅱ级以上的炎症或纤维化时，才予抗病毒治疗。然而在临床实践中，由于患者的年龄、感染时间、HCC家族史不同，仅根据HBV DNA和ALT水平并不能完全反映肝脏疾病的严重程度，而肝组织活检又是一种创伤性检查，不能普遍开展，导致临床医师在面对某一具体患者时，决定抗病毒治疗的时机较为困难。特别是面对以下患者群，即尽管ALT 水平在1~2 ULN，但HBV DNA>107IU/mL且HBeAg阳性，年龄<30岁，在没有肝组织活检病理检查结果时，是否进行抗病毒治疗需要在全面评价疾病严重程度后才能决定。

判断HBV感染者是否发病需依据其肝组织是否有炎症。慢性乙型肝炎是由HBV通过免疫介导而引起肝脏炎症和纤维化的慢性进展性疾病，HBV在肝细胞中复制本身并不引起肝细胞损伤，肝脏的炎症和纤维化反应是由机体免疫损伤所造成。因此，并不是有病毒就需要治疗，而是有炎症时才应该治疗。面对这样的患者群，肝组织活检尤为重要，应尽量动员患者行肝组织活检。如肝组织有炎症或纤维化，就应予抗病毒治疗。

对长期随访监测的慢性HBV感染者而言，当其HBV DNA水平有明显下降，且ALT升高(即使轻度升高)，或HBV DNA阳性但HBeAg阴转时，即可能代表该患者已进入免疫清除期，即应予抗病毒治疗[11]。另外，乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量检测也可以帮助临床医师判断患者是否已进入免疫清除期。有研究[12]显示，免疫耐受期患者绝大多数HBsAg>105IU/mL，而进入免疫清除期的患者，HBsAg会在相对较低的水平(103~104IU/mL)。因此，治疗前HBsAg定量水平的高低对判断患者是否已进入免疫清除期也有很大帮助。结合HBV DNA水平、HBeAg状态和HBsAg定量水平，可以更加准确地确定上述患者是否已进入免疫清除期，从而给予抗病毒治疗。

此外，还应考虑其他因素，包括患者是否有HCC家族史、肝脏影像学[超声、磁共振成像(MRI)、瞬时弹性成像(检查肝脏硬度)]检查结果、是否长期大量饮酒、除ALT水平外的其他指标[如血小板、γ-谷胺酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, γ-GT)]等。肝脏影像学检查对于判断肝脏炎症和纤维化严重程度非常重要，特别是MRI和功能性MRI(fMRI)。血小板正常低值或γ-GT轻度升高的慢性HBV感染者，其肝脏一定有不同程度的损伤。这样的患者如连续两次检查ALT水平均轻度升高，也应予抗病毒治疗。HCC家族史也是是否应进行抗病毒治疗需要考虑的重要因素，特别是对于男性患者。慢性HBV感染者有明确的HCC家族史，应尽早进行抗病毒治疗，其目的是降低HBV相关HCC的发生。

总之，在临床上，对ALT正常的慢性HBV感染者而言，抗病毒治疗时机的选择需要考虑多方面的因素，有些人群应立即治疗，如有肝硬化或失代偿倾向的患者；有些人群应定期监测，根据监测结果随时予以治疗，如年龄>30岁且HBeAg阳性人群；有些人群可以等待治疗，如年轻且处于免疫耐受期的慢性HBV 感染者和肝组织轻微炎症或纤维化患者。

参考文献

1 Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment[J]. Liver Int, 2009, 29 Suppl 1: 100-107.

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3 Dandri M, Locarnini S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection[J]. Gut, 2012, 61 Suppl 1:i6-i17.

4 Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al; Hong Kong Liver Fibrosis Study Group. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase[J]. Hepatology, 2007, 46 (2): 395-401.

5 Zhang Z, Zhang JY, Wang LF, et al. Immunopathogenesis and prognostic immune markers of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (2): 223-230.

6 Cho JY, Paik YH, Sohn W, et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease[J]. Gut, 2014, 63 (12): 1943-1950.

7 Andreani T. HBV-carriers: When is monitoring and surveillance sufficient? (point of view) [J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011, 35 (12): 813-818.

8 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中华肝脏病杂志, 2015, 23 (12): 888-905.

9 Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63 (1): 261-283.

10European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2012, 57 (1): 167-185.

11Croagh CM, Bell SJ, Slavin J, et al. Increasing hepatitis B viral load is associated with risk of significant liver fibrosis in HBeAg-negative but not HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Liver Int, 2010, 30 (8): 1115-1122.

12Zeng LY, Lian JS, Chen JY,et al. Hepatitis B surface antigen levels during natural history of chronic hepatitis B: a Chinese perspective study[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (27): 9178-9184.

(2016-02-15收稿)

·简讯·

*基金项目：国家“十二五”科技重大专项项目(2012ZX10002003)；辽宁省科学技术计划项目(2014225020)；辽宁省自然科学基金(2014021007)；中国医科大学附属盛京医院自由研究者基金(2011-02)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.02.001

#本文通信作者，Email: guang40@163.com