转化生长因子β超家族在多囊卵巢综合征中的表达和作用特点

何婧妍，方兰兰，孙莹璞

转化生长因子β超家族在多囊卵巢综合征中的表达和作用特点

何婧妍，方兰兰，孙莹璞△

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期女性常见的一种以排卵障碍、卵巢多囊性改变、高雄激素血症、胰岛素抵抗等为主要表现的内分泌疾病，具有较高的糖尿病、心血管疾病和子宫内膜癌的发生风险。近年的研究表明，转化生长因子β（TGF-β）超家族在PCOS排卵障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗等多种病理过程中都发挥着重要的调控作用，此外，TGF-β超家族与PCOS的远期并发症（如心血管疾病、子宫内膜癌等）也有一定相关性。阐述TGF-β超家族中研究较为深入的部分重要成员在调控卵巢功能中的作用，并重点综述其在PCOS中的表达和作用特点。

转化生长因子β；多囊卵巢综合征；无排卵；雄激素增多症；胰岛素抗药性

【Abstract】Polycystic ovary syndrome（PCOS），a common endocrine disorder in women of reproductive age，is characterized by anovulation，hyperandrogenism and insulin resistance.Moreover，PCOShave the increased risk of diabetes，cardiovascular diseases，and endometrial cancer.Recent studies indicated that TGF-βsurperfam ily plays an important role in various pathological processes of PCOS，such as anovulation，hyperandrogenism，insulin resistance and so on.In addition，it has a correlation with the long-term complications of PCOS，such as cardiovascular disease，endometrial cancer and so on.This review will demonstrate the role of importantmembers of TGF-βsuperfamily in the regulation of ovarian function，especially the expression and role in pathophysiological mechanism of PCOS.

【Keyw ords】Transforming growth factor beta；Polycystic ovary syndrome；Anovulation；Hyperandrogenism；Insulin resistance

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：423-428）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期女性常见的一类内分泌疾病，以无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等为主要表现。发病率约为5%～10%，占无排卵性不孕的50%～70%。慢性无排卵除了引起不孕及月经失调外，由于缺乏孕激素，长期单一雌激素的作用使子宫内膜癌和乳腺癌的风险增加。虽然已有报道PCOS是一种多因素作用下的代谢紊乱疾病，但其具体的发病机制目前尚不明确。

转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族是一组结构上保守但功能多样化的蛋白，包括约35个成员。TGF-β超家族在生殖功能调控中具有重要作用，包括窦卵泡的募集、卵泡的发育、排卵的发生以及后续的黄素化过程。TGF-β超家族在PCOS排卵障碍、高雄激素血症等多种病理过程中都发挥了重要作用。虽然TGF-β超家族成员众多，但不是所有成员的表达和功能都明确，现对TGF-β超家族中研究较为深入的部分重要成员在调控卵巢功能中的作用进行阐述，并重点综述其在PCOS中的表达和作用特点。

1　TGF-β超家族概述

1.1TGF-β超家族成员TGF-β超家族是一组结构上保守但功能多样化的蛋白，对于许多重要的生理活动都具有调节作用。主要分为TGF-β亚家族（TGF-βsubfamily，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）、骨形态发生蛋白亚家族（bonemorphogenetic protein subfamily，BMP亚家族）、生长分化因子亚家族（growth and differentiation factor subfamily，GDF亚家族）、激活素/抑制素亚家族（actin/inhibin subfamily，ACT/INH subfamily，包括ACTA，ACTB，ACTAB，INHA和INHB）、胶质细胞源性神经生长因子亚家族（glial cell-derived neurotrophic factor subfamily，GDNF亚家族，包括GDNF、Artemin和Neuturin）、抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）。

1.2 TGF-β超家族受体与TGF-β超家族结合的受体包括TGF-βⅠ型受体、TGF-βⅡ型受体和TGF-βⅢ型受体。其中TGF-βⅠ型受体又称为活化素受体样激酶（activin-receptor-like kinases，ALK），包括ALK1～7；TGF-βⅡ型受体分别为TβRⅡ（TGF-β receptorⅡ）、ActRⅡA（activin receptorⅡA）、ActRⅡB（activin receptorⅡB）、BMPRⅡ（BMP receptorⅡ）和AMHRⅡ（AMH ReceptorⅡ）。TGF-βⅢ型受体又称为β多聚糖（β-glycan），可以与某些TGF-β超家族成员（如TGF-β和INH）结合形成共同受体复合物，但不参与这些配体的信号调节［1-2］。

1.3TGF-β超家族胞内信号转导TGF-β超家族的胞内信号转导介质称为受体调控Smads（receptoractivated Smads，RSmads），主要分为两类：Smad2/3和Smad1/5/8。活化的TβRⅠ识别不同的RSmads，RSmads激活后与常用介导Smads（Co-Smads，即Smad4）结合，形成Smad复合体进入核内，与不同的调控因子结合，进而调控目的基因的表达。另外还有2种抑制性Smads（inhibitory Smads，I-Smads），分别为Smad6和Smad7。I-Smads可以通过与RSmads竞争性结合TβRⅠ阻断RSmads的磷酸化，也可以通过募集Smurf1（Smad ubiquitination regulatory factor 1，Smurf1）和Smurf2促进受体的降解，或通过解除TβRⅠ的磷酸化来阻断信号传递［1-2］。

2　TGF-β超家族在调节卵巢功能中的作用

TGF-β超家族在卵巢功能的调节中具有重要作用，包括窦卵泡的募集、甾体激素的生成、卵泡的发育、排卵的发生以及后续的黄素化过程。卵泡发育首先经过初始卵泡的募集，经历始基卵泡-原始卵泡-窦前卵泡-窦卵泡-优势卵泡的发育阶段，每个周期只有1枚成熟卵泡生成并排出。TGF-β超家族是卵泡发育过程中主要的调节因子，在卵泡膜细胞、卵母细胞、颗粒细胞中均有表达［3］。

2.1TGF-β亚家族在人体内，TGF-β1主要在初级卵泡的卵母细胞、窦卵泡的膜细胞和颗粒细胞中表达，对于卵泡发育过程起着重要作用［2］。有研究表明TGF-β可抑制雄激素合成过程中的关键酶17α-羟化酶（17α-hydroxylase，CYP17）的产生，促进大鼠卵巢颗粒细胞中卵泡刺激素（FSH）作用下的促性腺激素受体的表达，抑制黄体生成激素（LH）作用下的雄激素产生［4］。TGF-β1基因敲除的小鼠孕激素及LH的生成减少，雌激素的生成几乎不受影响。研究表明在人颗粒细胞中，TGF-β1通过激活Smad3和细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）信号通路来降调类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，stAR）的表达，减少孕激素的生成［5］。另外，TGF-β1可通过促进环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表达和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的产生调控排卵的发生［6］。小鼠中TGF-β3能够通过激活Smad信号通路使CYP19A1基因转录增强，从而使芳香化酶表达增加，促进雌激素的释放［7］。

2.2BMP亚家族卵母细胞来源的BMP15在卵泡发育、排卵的发生、卵母细胞成熟中都起着重要作用。在小鼠颗粒细胞中BMP15可以通过抑制FSH受体（follicle stimulating hormone receptor，FSHR）的表达来抑制FSH的作用。另外，BMP15对卵丘的扩张及卵丘细胞的凋亡有调节作用［8］。BMP4和BMP7一般是由卵泡膜细胞表达和分泌，通过旁分泌作用于颗粒细胞，影响卵巢内类固醇激素合成、排卵及黄素化等过程。在人黄素化颗粒细胞中，BMP4和BMP7可通过ALK3和Smad1/5/8-Smad4途径来抑制stAR和孕激素的生成［9］。在牛中，BMP4和BMP7可以刺激FSH诱导的雌激素的生成，减缓颗粒细胞的凋亡，膜细胞中BMP4和BMP7则可抑制雄激素的分泌，并使磷酸化Smad1和CYP17表达下调，BMP6主要是由颗粒细胞分泌的，在啮齿类动物颗粒细胞中，BMP6抑制FSH诱导的孕激素的生成［10］。在人颗粒细胞中，BMP2可通过提高FSHR和芳香化酶的表达、降低LH受体（LH receptor，LHR）和StAR的表达来调节卵泡发育过程及黄素化过程［11］。

2.3GDF亚家族卵母细胞来源的GDF9是GDFs中研究最为广泛的成员，GDF9在卵泡发育、排卵的发生、卵母细胞成熟中都起着重要作用。在小鼠中，GDF9可通过抑制颗粒细胞的凋亡和卵泡的闭锁来促进卵泡的发育，还可以促进FSHR的表达及细胞分化、卵泡膜细胞的增殖，抑制LHR的表达及LH诱导的孕激素和雄激素的生成［8］。

GDF8是GDF亚家族中的另一个成员，本课题组前期研究首次证明GDF8在人黄素化的颗粒细胞和卵泡液中有表达［12］。同时，研究发现GDF8可能通过调控正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX3）参与人卵泡卵丘扩张的调节［12］。另有研究发现，GDF8在人颗粒细胞参与调控类固醇激素生成过程中各种关键酶的表达，如GDF8下调人黄素化颗粒细胞孕激素生成的关键酶stAR的mRNA和蛋白的表达，促进雄激素向雌激素转化的关键酶芳香化酶mRNA和蛋白的表达，GDF8还协同促进FSH作用下的芳香化酶mRNA和蛋白表达［13-14］，但不影响胆固醇侧链裂解酶（cholesterol side-chain cleavage enzyme，P450scc）和3β-羟基甾体脱氢酶（3-β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）的生成［13］。

2.4AMH其是由颗粒细胞分泌的，在人卵泡发育过程中，AMH表达于早期生长卵泡、窦前卵泡和小卵泡的颗粒细胞中，而在始基卵泡、大的窦卵泡、闭锁卵泡中则无表达。AMH在调节卵巢功能中的作用主要分为两方面，一方面AMH可抑制始基卵泡的生长，另一方面AMH可抑制FSH作用下卵泡的发育过程。在卵泡发育的后期，LH可以抑制AMH的活性及AMHRⅡ的表达，以保证卵泡的成熟及排卵的发生。小鼠给予体内注射AMH后发现LH水平迅速上升［15］。用AMH处理人颗粒细胞后发现，芳香化酶的mRNA表达及活性以及雌激素的生成均降低［16］。

2.5ACT/INH ACT/INH是由卵丘细胞、颗粒细胞分泌的，它们调节卵巢功能的作用相反，却又保持动态平衡。ACT主要参与卵泡发育过程，而INH主要参与黄体形成过程。ACT可以促进颗粒细胞的增殖和分化及卵母细胞的成熟。在小鼠和人中发现ACT对于原始卵泡池的建立具有重要作用，ACTA对于颗粒细胞的增殖和卵母细胞的发育有促进作用。小鼠中，ACT可促进垂体分泌FSH，并刺激颗粒细胞FSHR和LHR的增加，提高颗粒细胞对FSH的反应性来促进卵泡发育。小鼠和牛成熟前颗粒细胞中，ACT可以提高芳香化酶的活性，促进雌激素的生成，抑制孕激素的生成，在抑制卵泡闭锁和黄素化中起着重要作用。在黄素化颗粒细胞中，ACT又可以抑制P450scc的表达、芳香化酶的活性及雌孕激素的生成［17］。在人颗粒细胞中，ACTA、ACTB和ACTAB能够通过ALK4-Smad2/Smad4途径降调stAR的表达减少孕激素的生成［18］。ACT可抑制雄激素的生成，而INH不仅可以拮抗这种作用，还可以直接促进LH介导的雄激素的生成。INHB在早、中卵泡期分泌达高峰，有效抑制垂体FSH分泌，而后逐渐下降，而INHA分泌主要在黄体中期［17］。在人黄素化颗粒细胞中，卵泡抑素（follistatin，FS）能够抑制ACT促孕激素生成的作用。在小鼠中，FS可抑制芳香化酶的活性，抑制INH生成、促进孕激素的生成，说明FS能够促进卵泡闭锁和黄素化［17］。

2.6GDNF亚家族其主要在人卵母细胞、颗粒细胞和膜细胞中表达。随着卵巢的成熟，GDNF的表达量逐渐增多，在颗粒细胞中尤为明显。GDNF的受体主要有GDNF家族受体α1（GFR-α1）和受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RET）。在人卵巢中，GFR-α1和RET主要在窦前卵泡中的卵母细胞和颗粒细胞中表达。研究发现，用FSH或者人绒毛膜促性腺激素（hCG）处理人颗粒细胞或卵丘细胞之后，GDNF的表达量显著增加。非成熟的卵母细胞在体外培养的过程中，用GDNF处理之后，能够促使细胞发育到第二次减数分裂中期（MⅡ期）。除此之外，在卵泡的发育过程中，GDNF还可以促进卵母细胞细胞质和细胞核的成熟及卵丘的扩张［19］。

3　TGF-β超家族在PCOS中的表达及其作用

3.1TGF-β超家族在PCOS卵泡成熟障碍及排卵障碍中的作用研究表明，PCOS大鼠卵巢TβRⅠ（TGF-βreceptorⅠ）和TβRⅡmRNA的表达较正常组明显升高，很可能直接影响到TGF-β1对卵泡发育的调节作用，与卵泡成熟障碍有关［20］。PCOS患者血清TGF-β1水平升高，其受体可溶性内皮糖蛋白（sENG）水平降低，TGF-β1/sENG增高［21］。TGF-β1及Smad4在PCOS大鼠早晚期闭锁卵泡的颗粒细胞及卵母细胞有表达，这一结果提示TGF-β1可能是通过Smad细胞内信号通路介导颗粒细胞及卵母细胞的凋亡，而细胞凋亡是卵泡闭锁的前提条件，这就提示TGF-β1可能与PCOS卵巢中闭锁卵泡增多、排卵障碍有关［22］。基因学研究表明，TGF-β1基因中T869C多态性与PCOS之间具有密切联系，但是目前还未证实这种多态性与PCOS的发病过程是否相关，需要进一步研究来证实［23］。

与正常妇女相比，PCOS患者卵母细胞中GDF9 mRNA水平降低，其对卵泡发育的促进作用受到抑制，可能会导致卵母细胞的质量低下，PCOS患者的BMP15的表达量却没有明显改变，卵母细胞中这两种关键因子的表达量的差别可能是由于GDF9在维持细胞结构中的特殊作用，仍需要进一步的研究［8］。也有研究表明，PCOS患者早卵泡期GDF9和BMP15均延迟表达且表达量减少，推测这种变化与PCOS卵泡发育与卵母细胞成熟障碍有关［24］。PCOS患者BMP6及BMPR表达量增加，可能与PCOS排卵障碍及优势卵泡的抑制具有一定的相关性［10］。

PCOS患者卵巢内有大量的窦前卵泡及小窦卵泡，与正常女性相比，PCOS患者血清和卵泡液中的AMH水平较高。近年研究表明，PCOS患者血清AMH水平升高不仅是由于窦卵泡的数量增加所致，而且其颗粒细胞本身就存在异常，从而导致AMH的过度分泌。AMH的增加可能与血清LH水平升高及LH/ FSH比例增加有关［15］。PCOS颗粒细胞和膜细胞中由LH介导的AMHRⅡ的表达降低，而AMH可通过AMHRⅡ抑制芳香化酶的活性，从而抑制卵泡的选择性生长，因此PCOS颗粒细胞过度分泌的AMH可能是导致卵泡发育停滞的原因之一［16］。另外，AMHRⅡ基因的多态性与PCOS的发病风险增加相关，同时与LH、泌乳素水平减低及LH/FSH比例降低有关，但其与AMH信号转导过程的具体关系尚待进一步探究［25］。

目前关于PCOS患者中ACT/INH变化的报道不尽相同。与正常妇女相比，PCOS患者卵巢中ACT受体的表达量无明显变化，但β-glycan的表达量增加，可以促进INH对ACT信号通路的抑制作用，与PCOS小窦卵泡增多有关。Torgac等［26］的研究发现，与正常妇女相比，PCOS患者血清中INHA与INHB的水平均无明显变化。Anderson等［27］则发现PCOS血清中INHA和INHB的浓度显著上升。Elting等［28］认为PCOS血清中INHB增高与FSH水平降低及卵泡发育停滞有关。

GDNF亚家族在卵泡发育及卵丘扩张等过程中都发挥着重要作用，但是目前还未见关于其与PCOS相关的报道。此外，PCOS患者的卵巢由于膜的增厚和间质的纤维化而变得肿胀，也会导致卵泡无法扩张进而发育为优势卵泡。

3.2TGF-β超家族在PCOS高雄激素血症中的作用高雄激素血症是PCOS患者的典型症状之一，但其发生的病理机制尚不十分清楚。雄激素的合成和代谢受多种因素的调节，与卵巢颗粒细胞相关的因子主要有胰岛素样生长因子、瘦素、肾素等。前文所述PCOS大鼠卵巢TβRⅠ和TβRⅡmRNA的表达较正常组明显升高，推测可能会影响TGF-β对雄激素生成的调节作用，造成PCOS大鼠雄激素增高［20］。另外，PCOS大鼠卵巢中Smad4在卵泡膜-间质细胞表达增强，可使TGF-β1和GDF9等对卵泡膜-间质细胞的调节作用加强，导致卵泡膜-间质细胞过度生长，而卵泡膜-间质细胞是卵巢雄激素生成的主要部位，因此上述功能紊乱可能与PCOS大鼠高雄激素表现具有一定相关性［22］。

目前关于BMP在PCOS患者中作用的观点不甚相同，van Houten等［29］的研究表明PCOS患者血清中BMP2、BMP4、BMP6和BMP7的浓度几乎无法测得。Glister等［30］则认为BMP4、BMP46和BMP47抑制P450scc、3β-HSD、CYP17和StAR等激素生成过程中的关键酶，BMP信号转导通路的破坏可能与PCOS高雄激素血症的发生有着一定的相关性。也有研究报道BMPR2的mRNA的表达量与卵泡液中雄激素的水平呈正相关，这方面的联系还需要进一步的研究［31］。

与正常女性相比，PCOS患者血清和卵泡液中的AMH水平升高，导致颗粒细胞中雄激素受体的活性增强。在体外培养人黄素化颗粒细胞中，AMH可抑制FSH介导的芳香化酶的表达和雌激素的生成，PCOS体内AMH的升高与高雄激素血症有着一定的关系，但其具体的机制尚不清楚［32］。同时，AMH与PCOS患者的IR有着一定的相关性，在非肥胖的PCOS患者中，IR组比无IR组的AMH水平更高，而IR导致的高胰岛素血症也可以通过作用于卵泡膜细胞、肾上腺，促进卵巢和肾上腺产生更多的雄激素，也可通过促进垂体分泌LH来促进雄激素的生成［33］。

3.3TGF-β超家族在PCOS卵巢纤维化中的作用PCOS患者的卵巢常表现为卵巢包膜的增厚及间质的纤维化。很多研究表明TGF-β超家族可参与调节纤维原细胞的功能，包括胶原的产生和沉积［34］。TGF-β1可刺激卵泡膜-间质细胞增生，抑制卵泡膜-间质细胞凋亡，在纤维化的过程中发挥重要作用［4］。在PCOS患者中，TGF-β1可能通过促进胶原和纤维黏连蛋白基因表达使细胞外基质（ECM）增多，降低蛋白酶分泌和增加蛋白酶抑制剂的分泌来抑制ECM的降解，从而促进PCOS卵巢纤维化的进程［34］。原纤蛋白（fibrillin）是ECM中微纤维的重要组成成分，可以调节TGF-β的活性，基因学研究也表明fibrillin3基因中内含子55的D19S884的位点8与PCOS及IR关系密切，推测由于fibrillin3突变，使TGF-β或ECM上其他配体的活性受到抑制或阻止TGF-β与其受体结合，与PCOS卵巢纤维化有一定相关性［35］。

Smad信号通路是近年发现的与众多组织如心肌、肝脏、肺及肾脏等纤维化密切相关的TGF-β下游信号通路［34］。在PCOS大鼠中，Smad4在卵巢间质的表达增加，提示Smad4可能在PCOS卵巢间质纤维化中发挥一定作用［22］。目前对于Smad7在器官纤维化中的作用机制尚不十分清楚，Smad7可通过抑制Smad通路来调节TGF-β1介导的ECM的合成过程，在PCOS大鼠卵巢中Smad7mRNA的水平增加，提示Smad7与PCOS间质纤维化也有一定的相关性［22］。

3.4TGF-β超家族在PCOS远期并发症中的作用研究表明PCOS患者血清中TGF-β1水平上升而其受体sENG水平降低，导致PCOS中TGF-β1活性增强。而TGF-β1活性增强已证实与多种心血管内分泌疾病如高血压、肥胖、糖尿病等有关［21］。

约65%～70%的PCOS患者存在IR，而AMH水平的升高与IR具有密切关系，IR可使机体发生肥胖、高胰岛素血症、雄激素水平升高，使卵泡提前闭锁，造成排卵功能的紊乱，还会引起月经异常，IR的持续发展还可引起2型糖尿病、高血脂，使心血管疾病的发病风险成倍上升［33］。

PCOS合并高胰岛素血症时，INHB、空腹血糖水平均显著高于非高胰岛素血症组，ACTA水平则降低。这就提示INH-FS-ACT系统的变化与PCOS高胰岛素血症具有相关性，但是其具体调节机制有待继续探讨［36］。

TGF-β超家族在血管重建的过程和动脉粥样硬化中都发挥着重要作用，与正常妇女相比，PCOS患者醛固酮水平较高，TGF-β1可促进肾素释放，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），IR增强，促进炎症的发生和纤维的生成，从而影响血管的结构和状态，导致血管和心肌纤维化，导致心脏的重构和血管周围的炎症［37］。

另外，子宫内膜癌也是PCOS需警惕的远期并发症之一。理论上，长期排卵障碍使子宫内膜受单一雌激素作用，远期发生子宫内膜癌的风险显著增加。但目前关于PCOS与子宫内膜癌的相关研究还十分有限。子宫内膜癌组织中TGF-β1高表达，推测与子宫内膜癌的发生、发展有关。在正常条件下，子宫内膜组织中TGF-β1可以抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡使得子宫内膜细胞周期正常发生，而在特定环境下，如TβR基因突变或者其下游Smads蛋白功能丧失，细胞生长则会失去调控，最终导致癌变［38］。TGF-β1过度表达早期表现为抑癌作用，随着病程的进展，内膜癌细胞逃脱了其抑制作用，TGF-β1反而表现出了刺激癌细胞增长的作用，另外，TGF-β1可促进血管增殖，与子宫内膜癌的浸润和转移也密切相关［38］。研究发现，与无子宫内膜增生的PCOS患者相比，具有子宫内膜增生的PCOS患者Smad2降低，推测Smad2的变化与PCOS子宫内膜增生的发生有关［39］。

4　结语

越来越多的研究表明TGF-β信号通路与PCOS相关症状的发生关系密切。TGF-β超家族对PCOS患者排卵障碍、高雄激素血症、卵巢纤维化、IR等病理过程都具有重要作用。不仅如此，TGF-β超家族与PCOS患者远期并发症（包括2型糖尿病、心血管疾病甚至子宫内膜癌）也有一定的相关性。虽然PCOS是一个复杂的涉及多个系统的生殖内分泌疾病，截至目前尚不清楚其具体的致病机制，但目前的研究表明TGF-β信号通路的异常与PCOS多种症状都有着密切联系，形成一个复杂的调控网络，其具体的调控机制还需进一步研究。对该方面的研究不仅有助于了解PCOS的发生机制，也有助于为其预防和治疗提供新的思路。

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Roles of TGF-βSuperfam ily in Pathophysiological M echanism of Polycystic Ovary Syndrome

HE Jing-yan，FANG Lan-lan，SUN Ying-pu.
Reproductive Center，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

2016-08-02）

［本文编辑王昕］

450052郑州大学第一附属医院生殖中心

△审校者