晚卵泡期血清孕酮提前升高对体外受精患者妊娠结局的影响及应对措施

马帅，李媛

晚卵泡期血清孕酮提前升高对体外受精患者妊娠结局的影响及应对措施

马帅，李媛△

体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）促排卵过程中血清孕酮提前升高（premature progesterone rise，PPR）的发生率为4.2%～36.0%，其对妊娠结局的影响一直存在争议，并且PPR影响妊娠结局的机制尚不完全清楚。另一方面，如何预防促排卵过程中出现的PPR是临床医生一直非常关注的问题。为明确上述问题，并为临床治疗提供线索，对相关文献进行综述，发现IVF促排卵过程中晚卵泡期PPR可能主要与肾上腺的作用、获卵数、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）日血清雌激素水平、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）使用剂量等有关，PPR可能主要通过影响子宫内膜而对新鲜周期ET的妊娠结局产生不利影响，对卵子或胚胎质量无不利影响，亦不影响冻融周期ET的妊娠结局。采用温和刺激、减少FSH剂量、适当控制获卵数、提前注射hCG等方法也许可以预防PPR；一旦发生PPR，建议全胚冷冻。虽然其中的某些方法可以改善IVF-ET妊娠结局，但是仍需高质量的大样本随机双盲对照研究证明其有效性。

孕酮；受精，体外；胚胎移植；妊娠结局

【Abstract】The incidence of premature progesterone rise（PPR）during ovarian stimulation in in vitro fertilization and embryo transfer（IVF-ET）ranges from 4.2%to 36.0%.The effect of PPR on the pregnancy outcomes still exists debate.How to prevent PPR is a challenge for doctors.To investigate this issue and offer clues for clinical treatment，we had a review.The PPR in late follicular phase during stimulation may be related to adrenal gland，the number of retrieved oocytes，the level of estradiol on the day of human chorionic gonadotropin（hCG）adm inistration，and the dose of follicle stimulating hormone（FSH）.PPR may adversely affect the pregnancy results in fresh cycles by affecting endometrium.PPR does not affect the oocyte or embryo quality and the pregnancy outcomes of the freezen-thaw cycles.PPR may be prevented by the mild simulation protocols，cutting down dose of FSH，controlling the number of retrieved oocytes，and advancing the trigger time.It should be advised to freeze all the embryo if PPR emerged.Although some treatments could effectively improve the pregnancy outcomes of IVF-ET，it is necessary to test their effectiveness by the high-quality random ly doubleblind controlled clinical trialswith large samp le size．

【Keywords】Progesterone；Fertilization in vitro；Embryo transfer；Pregnancyoutcome

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：400-404）

全球不孕症发病率约15%，呈逐年上升趋势，部分落后地区如非洲高达30%［1］。体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技术为不孕不育患者提供了有效的治疗办法，提高辅助生殖技术的成功率是目前备受关注的问题。胚胎质量和晚卵泡期孕酮（progesterone）水平是影响新鲜周期妊娠结局诸多因素中最重要的因素，其他因素还包括年龄、子宫内膜厚度等［2］。

晚卵泡期血清孕酮水平的升高是卵泡黄素化的开始，颗粒细胞黄体生成激素受体（luteinizing hormone receptor，LHR）的表达是其黄素化的标志［3］。因此晚卵泡期血清孕酮提前升高（premature progesterone rise，PPR）被称为“提前黄素化（premature luteinization，PL）”［4］。越来越多的研究发现，当晚卵泡期血清孕酮水平升高时，血清LH水平并不一定升高，于是PL这个错误的定义得到纠正，而直接称为PPR。PPR对IVF-ET妊娠结局的影响存在争议20余年，一部分学者认为IVF促排卵过程中PPR预示着临床妊娠率降低［5］，另一部分学者则认为两者无明显相关性［6］，甚至还有学者通过研究得出结论，PPR患者的临床妊娠率较血清孕酮正常的患者更高［7］。在反复种植失败的移植周期中，PPR的发生率亦显著升高［8］。这些争议和发现已备受关注，现从PPR发生的可能机制、PPR对IVF妊娠结局的影响及相关机制、PPR的预防措施等方面进行综述。

1　PPR的发生机制

1.1正常月经周期血清孕酮的变化根据“两细胞两促性腺激素”学说，在正常月经周期的卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的颗粒细胞获得了部分LHR后，在LH的作用下黄素化，开始分泌少量孕酮。排卵后，黄体细胞通过△4途径大量合成孕酮。所以，在正常月经周期晚卵泡期孕酮水平并不高，排卵后孕酮水平才逐渐升高。

1.2PPR的阈值在IVF促排卵周期中，晚卵泡期PPR的发生率为4.2%～36.0%，PPR的阈值为0.8～2.0 ng/m L［5，9］，其中将PPR阈值定义为1.5 ng/mL最为广泛［10-12］。PPR与卵巢反应性似乎显著相关，卵巢高反应患者的PPR阈值应该更高，而卵巢低反应患者的PPR阈值则相对较低［13-14］。

1.3促排卵周期发生PPR可能的机制PPR与获卵数及人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）日雌激素水平呈正相关。几乎所有研究都发现PPR发生的同时，大卵泡数（直径≥11mm的卵泡数）、获卵数也相应增加，相对于血清孕酮正常的患者，差异有统计学意义［7，9-10，12］。根据“两细胞两促性腺激素”学说，排卵前卵泡的颗粒细胞表面已经表达部分LHR，合成少量孕酮，当多个卵泡成熟时，黄素化的颗粒细胞数量增加，故合成的孕酮也相应增加。同理，血清雌激素水平也增加［9］。

PPR可能与促排卵过程中卵泡刺激素（follicle stimulation hormone，FSH）使用剂量有关。有研究结果提示促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量与晚卵泡期血清孕酮水平呈正相关，即Gn用量增加，晚卵泡期血清PPR发生率增高，孕酮水平也升高［13-14］。更大剂量的Gn使血清FSH水平升高，增加颗粒细胞表面LHR的敏感性，促进孕酮的合成。然而，有学者在比较PPR组与孕酮正常组的临床参数时则发现，2组Gn用量差异无统计学意义［10，12］。孕酮持续升高1～2 d与超过2 d者相比，Gn剂量差异亦无统计学意义［9］。Gn总量或者血清FSH水平对血清孕酮代谢的影响仍需进一步研究。

除了卵巢表达合成孕酮所需的3β-羟基类固醇脱氢酶，肾上腺同样能够表达该酶并能合成孕酮，在月经周期中可以持续分泌孕酮，这可能与PPR的发生有一定关系。DeGeyter等［15］为了明确晚卵泡期血清孕酮的来源进行了3项相关研究，结果表明，月经周期的早卵泡期孕酮主要来源于肾上腺，晚卵泡期孕酮主要来源于卵巢，肾上腺的类固醇转化受卵巢的调控。但该研究的样本量较小，个别组的研究对象只有8例，关于卵巢与肾上腺的相互作用仍需进一步探讨。

2　PPR对IVF妊娠结局的影响及可能机制

2.1孕酮升高对卵子和内膜的影响Bu等［14］的研究发现卵巢低反应患者发生PPR时优胚率下降，但PPR组与孕酮正常组患者的年龄和基础FSH存在显著差异，不能排除年龄及卵巢储备功能对获得优质胚胎的影响。其他相关研究均未发现PPR对卵子或胚胎质量有不良影响［11］。Melo等［16］对卵子捐赠周期进行了相关回顾性研究，PPR周期来源和孕酮水平正常周期来源的卵子分别行IVF-ET后，2组临床妊娠率差异无统计学意义。同样，PPR周期来源和孕酮正常周期来源的胚胎行冻融周期ET后，临床妊娠率差异亦无统计学意义。这说明卵子和胚胎质量不受促排卵过程中PPR的影响［5，17］。

子宫内膜容受性（endometrial receptivity，EMR）是指子宫接受和容纳初期胚胎并成功妊娠的能力［18］。学者们从子宫内膜的活检、分泌物、基因组学、蛋白组学和表观遗传学等方面对EMR进行了深入研究，并找到了EMR相关的生物学标志物，如白细胞介素、细胞因子等［18-20］。

PPR主要通过影响子宫内膜而影响妊娠结局。Labarta等［21］使用微阵列分析技术对子宫内膜进行研究，发现hCG注射日PPR会影响EMR，导致种植率降低，从而影响妊娠结局。另有研究通过分析种植窗（hCG注射日之后第6天）的子宫内膜中微小RNA（miRNA）表达，发现PPR组患者miRNA和mRNA的表达存在差异［22］。2014年有学者提出了不同的观点，他们认为晚卵泡期血清孕酮确实导致了子宫内膜基因表达的改变，但基因表达改变影响的是子宫内膜容受阶段或时间的改变，并不是EMR［23］。该研究将PPR阈值定为1.5 ng/mL，通过逆转录定量聚合酶链反应（reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）发现，PPR组的EMR生物标志物表达量与孕酮正常组相似或更高。因此，学者们认为PPR使子宫内膜从容受前阶段转变成容受阶段，加速子宫内膜成熟，但并不影响EMR。子宫内膜与胚胎发育不同步，可使种植率和临床妊娠率降低。PPR对卵子或胚胎质量影响甚小，可能主要通过降低EMR或促进子宫内膜提前成熟导致子宫内膜与胚胎发育不同步，从而影响新鲜周期ET的妊娠结局。

2.2孕酮升高对IVF妊娠结局的影响无论PPR阈值的定义是多少，孕酮高水平组患者的临床妊娠率和活产率均显著低于孕酮正常者［5，12］。为了排除卵巢反应性对研究结果的影响，对不同卵巢反应性患者定义了不同PPR阈值，研究结果提示无论卵巢反应性如何，PPR都对妊娠结局有不利影响［14］。为了排除促排卵方案对研究结果的影响，Huang等［17］将患者分为长方案组和短方案组，分别将2组的孕酮阈值定为1.2 ng/mL和2.0 ng/mL，仍得出PPR使活产率下降这一结论。除了探讨单独的PPR对妊娠结局的影响，PPR持续时间长短对妊娠结局的影响更大。在IVF促排卵周期及冻融周期中，随着PPR持续时间延长，新鲜胚胎及冷冻胚胎周期临床妊娠率均显著下降［9，24］。

学者们进一步对处于不同分裂阶段的胚胎行移植后的结局进行了比较。2015年Huang等［25］对10 000个分裂期ET周期和1 146个囊胚移植周期进行分析，发现当D3移植的PPR阈值定义为1.5 ng/mL，D5移植的PPR阈值定义为1.75 ng/mL时，PPR组累积妊娠率均显著降低。同时，Yang等［26］进行了前瞻性随机对照研究，将PPR阈值定义为1.89 ng/m L，发现冻融周期行ET的患者其临床妊娠率高于新鲜周期行囊胚移植的患者，而后者的临床妊娠率又高于新鲜周期行分裂期ET的患者；该研究还提示，当出现PPR时应建议患者行全胚冷冻，如果患者坚持要求移植，则首先考虑行囊胚移植。

与此同时，另有学者分别通过回顾性研究［6］、荟萃分析［27］、前瞻性研究［28］等得出结论，认为PPR与妊娠结局无关。1999年Doldi等［7］发现将多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者的PPR定义为1.2 ng/mL时，PPR组患者妊娠率较血清孕酮正常组患者更高，同时流产率也增高。另一项回顾性研究定义PPR阈值为1.5 ng/mL，发现对于卵巢低反应患者，出现PPR后其继续妊娠率下降，而对于卵巢高反应患者，其妊娠结局不受PPR的影响［13］。

各个研究结果及结论的不同可能与研究对象的特征如卵巢反应性、促排卵方案、移植胚胎所处分裂阶段等诸多因素相关，分析鲜胚移植周期妊娠结局时应该综合考虑这些因素对研究结果的影响。对于行冻融周期ET的患者，无论患者卵巢反应性如何，采用何种促排卵方案，移植何种阶段的胚胎或促排周期中PPR阈值定义如何，其妊娠结局都不受影响［5，17］。

2.3晚卵泡期血清孕酮降低对IVF妊娠结局的影响目前只有一项研究明确提出IVF促排卵过程中晚卵泡期血清孕酮下降会导致妊娠率下降［29］。推测可能与颗粒细胞黄素化不足和（或）子宫内膜容受性受损有关。其他研究在进行分组时，血清孕酮低于0.5 ng/mL组与孕酮水平正常组的临床妊娠率相似［6］，甚至更高［15，25］。

3　PPR的预防和处理

3.1PPR的预防

3.1.1减少促排卵方案中Gn用量尽管PPR与Gn用量的关系存在争议，但多数研究均提示血清孕酮与Gn用量有关，减少Gn的使用也许可以提供更自然和平衡的内分泌环境，减少PPR的发生率［30］。

3.1.2使用温和刺激拮抗剂方案血清孕酮与获卵数息息相关，使用温和刺激，将获卵数控制在8～15个［31］，同时Gn用量会减小，也许会有更好的IVF结局［9］。

3.1.3提前注射hCG延迟2 d注射hCG，hCG日的孕酮会显著升高［32］，当超声监测下提示≥3个卵泡直径超过17mm时即为注射hCG的时间。另一方面，孕酮持续升高对妊娠结局将产生不利影响，当发现血清孕酮水平开始升高超过1 ng/mL时［9］，在预计获卵数合适的情况下，可以适当提前注射hCG。

3.1.4LH制剂关于是否添加LH制剂存在争议，PPR与hCG日血清LH水平间是否有关也存在争议［28，33］。Hugues［34］通过系统回顾列举证据证明添加LH制剂不会影响hCG日血清孕酮的水平，但LH制剂或hCG使用时机可能影响晚卵泡期孕酮水平，故不建议将LH制剂用于晚卵泡期。

3.1.5地塞米松早卵泡期孕酮升高可能使临床妊娠率下降［35］，基础血清孕酮水平高的患者给予地塞米松后，其晚卵泡期的血清孕酮将下降，甚至低于基础血清孕酮正常的患者，与基础血清孕酮水平高未使用地塞米松的患者相比，其晚卵泡期的血清孕酮显著下降，但妊娠结局没有差异。对于早卵泡期血清孕酮升高的患者，地塞米松可以降低其血清孕酮水平，但不会影响其妊娠结局［15］。此方法的有效性需进一步探索。

3.2PPR的处理与分裂期ET相比，囊胚移植似乎可以避免血清孕酮升高导致的影响［11］，但事实上，囊胚移植仍不可避免PPR对子宫内膜的影响［36］，只是与分裂期胚胎相比，其所受影响更小［25-26］。冻融周期的妊娠结局不受PPR的影响［5，17］。所以当血清孕酮升高时，进行全胚冷冻是最好的选择［9，26］。

4　结语

研究者们通过大样本量研究分析了IVF促排卵周期PPR对妊娠结局的影响，然而PPR的发生机制和肾上腺在其中发挥的作用仍不明确，指导临床治疗的某些方法如LH制剂的添加、地塞米松的使用等可行性仍需探讨。关于PPR的阈值，各生殖中心应该根据本中心具体情况来确定。同时，对hCG日血清孕酮过低的问题应进一步探索和明确。

综上所述，在IVF促排卵过程中，PPR及孕酮持续升高对新鲜周期行ET的妊娠结局有不利影响。PPR主要通过影响子宫内膜而不是卵子或胚胎质量来影响妊娠结局。冻融周期妊娠结局不受晚卵泡期血清孕酮水平影响。通过采用温和刺激、减少Gn使用剂量、提前注射hCG等方法能减少PPR的发生率。一旦发生PPR，建议全胚冷冻，行冻融周期ET。其中一些不确定的问题则需要更多前瞻性研究来明确。

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Effect of Prem ature Progesterone Rise in Late Follicular Phase on Pregnancy Ou tcom es of IVF

MAShuai，LI Yuan.
Reproductive Medicine Center，Beijing Chao-Yang Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100020，China
Corresponding author:LIYuan，E-mail:cyliyuan@126.com

2016-06-07）

［本文编辑王昕］

国家自然科学基金（81370758）

100020首都医科大学附属北京朝阳医院生殖医学中心

李媛，E-mail：cyliyuan@126.com

△审校者