脂肪因子对睾丸雄激素生成的调节作用

王晓烔，张晓柯，胡廉

脂肪因子对睾丸雄激素生成的调节作用

王晓烔，张晓柯，胡廉△

脂肪组织合成和分泌多种脂肪因子（adipokines），通过神经内分泌或直接作用于睾丸来调节生殖系统功能，在睾丸组织已发现多种脂肪因子的受体。瘦素（leptin）在下丘脑-垂体-性腺轴各个层面影响睾丸发育成熟、雄激素合成以及生精功能；脂联素（adiponectin）受体在睾丸组织表达，脂联素影响间质细胞的激素合成，还通过抗炎作用保护间质细胞；同样，抵抗素（resistin）和趋化素（chemerin）也参与调节睾酮合成。肥胖可导致脂肪因子分泌的改变，从而引起胰岛素敏感性下降、慢性炎症、血管病变等代谢相关的改变，也是导致雄激素下降、男性不育的原因之一。

脂肪因子类；受体，脂肪因子；睾丸；瘦素；不育，男（雄）性；肥胖症

【Abstract】Many adipokines secreted by adipose tissue could regulate the testicular functions by neuroendocrine or direct action.Adipokine receptors have already been found in testis.Leptin affects the development of testis，androgen synthesis and spermatogenesis in all levels of hypothalamic pituitary gonadal axis. Adiponectin by the receptors expressed in Leydig cells can regulate androgen production，and protect these cells through its anti-inflammatory action.Resistin and chemerin are also involved in the regulation of testosterone synthesis.Obesity can change the secretion of adipokines，which induces the decreased insulin sensitivity，chronic inflammation，vascular disease and othermetabolic diseases.All of them could be related with hypoandrogenism and male infertility.

【Keywords】Adipokines；Receptors，adipokine；Testis；Leptin；Infertility，male；Obesity

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：395-399）

脂肪组织不但可以储存能量，而且还可以作为一个活跃的内分泌器官，分泌多种具有生物活性的重要分子，称为脂肪因子（adipokines）。脂肪因子影响机体能量代谢，与肥胖的发生密切相关，还参与调节生殖系统功能。第1个被描述的脂肪因子是瘦素（leptin），目前对瘦素的研究已相当广泛。瘦素不仅在中枢神经系统的下丘脑发挥抑制摄食、调节能量平衡的作用，还参与多种生理过程如炎症反应、血管生成、造血作用及免疫反应等。更为重要的是，瘦素对维持生殖系统正常生理不可或缺，其与下丘脑-垂体-性腺轴各个层面都有复杂的相互作用。脂联素（adiponectin）是脂肪组织丰富表达的一种脂肪因子，有调节胰岛素敏感性、抗炎症、抗动脉粥样硬化的特性。瘦素和脂联素的受体在睾丸组织都有表达，这两种脂肪因子通过与相应的受体结合，在睾丸组织中发挥其作用。抵抗素（resistin）的相关研究较为局限，在啮齿类动物的实验中发现，抵抗素可以引起机体胰岛素抵抗，造成糖、脂代谢紊乱，但其具体作用机制还未明确。抵抗素虽在睾丸组织中有表达，但却没有在睾丸组织发现其受体，尽管如此，抵抗素还是干扰了睾酮（testosterone）的分泌。趋化素（chemerin）是一种能调节脂质和碳水化合物代谢的重要脂肪因子，近期研究表明趋化素也可以调节睾酮分泌。这些脂肪因子通过与睾丸内相应受体结合或经其他方式激活多种信号通路，发挥不同的生物学效应，影响睾丸功能。肥胖时机体内除脂联素水平下降外，瘦素、抵抗素、趋化素水平都有不同程度的增高，改变脂肪因子分泌可能在一定程度上造成肥胖男性生育力低下。本综述着重阐述这4种具有代表性的脂肪因子对睾丸功能的影响。

1　瘦素

1.1瘦素及其受体瘦素是一种分子质量为16 ku的蛋白质，由167个氨基酸构成，是肥胖基因的表达产物，由白色脂肪组织分泌，在胎盘、乳腺、卵巢、骨骼肌、胃肠道、垂体和淋巴组织均有表达，也存在于曲细精管和精浆中［1］。瘦素在血液中以游离型和结合型两种形式存在，其游离型具有生物活性。瘦素与瘦素受体（leptin receptor，Ob-R）结合后，才能在体内发挥其广泛的生物学效应，包括抑制食欲，减少摄食，增加能量消耗，调节神经内分泌功能等。

Ob-R有6种亚型（Ob-Ra～Ob-Rf），由糖尿病基因表达。根据其结构不同，可将其分为3类：长亚型（Ob-Rb）、短亚型（Ob-Ra，Ob-Rc，Ob-Rd，Ob-Rf）和分泌亚型（Ob-Re）。在所有亚型中，只有长亚型Ob-Rb能够充分传递激活信号进入细胞［2］。Ob-R在睾丸组织中广泛存在，但其表达具有种属差异。人睾丸间质细胞［2］和支持细胞［3］有瘦素受体表达；小鼠睾丸间质细胞和生精细胞有瘦素受体表达；而大鼠睾丸只有间质细胞表达瘦素受体［2］。对睾丸瘦素受体亚型的辨别并不十分清楚，有报道显示，在人睾丸支持细胞上同时存在长、短亚型瘦素受体［3］。

1.2瘦素与睾丸功能瘦素可影响睾丸睾酮分泌、睾丸成熟以及生精功能。Yuan等［4］用含瘦素的培养液体外培养14 d、28 d、56 d小鼠的睾丸组织，低水平的瘦素（10 nmol/L）可使Janus激酶/信号转导子/转录激活子（JAK/STAT）信号通路活化，引起睾丸组织分泌睾酮；而高水平的瘦素（100 nmol/L）引起细胞因子信号转导抑制蛋白3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的表达，SOCS3又反过来抑制JAK/STAT信号通路，此时高水平的瘦素则抑制睾酮分泌。但Herrid等［5］的体外实验显示，低水平的瘦素（0.39 nmol/L，0.78 nmol/L）明显抑制14 d小鼠睾丸组织切片的基础睾酮分泌，而人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）诱导的睾酮分泌却未受影响，睾丸间质细胞的基础睾酮分泌和hCG诱导的睾酮分泌也未受影响；对于60 d成年小鼠的睾丸组织切片或睾丸间质细胞，瘦素均未影响基础睾酮分泌和hCG诱导的睾酮分泌。Tena-Sempere等［6］对75 d成年大鼠睾丸组织切片进行体外培养，1，10，100 nmol/L瘦素都能抑制hCG诱导的睾酮分泌。这些不同的结果表明，瘦素对睾酮分泌的影响可能与瘦素剂量、实验所用动物的年龄和睾丸发育程度有关，目前大多数研究结果表明，高浓度的瘦素抑制睾酮分泌。不同浓度的瘦素引起睾酮分泌的改变与类固醇激素合成基因的表达有一定联系。在Tena-Sempere等［6］的研究中，瘦素减少hCG诱导表达的与睾酮产生相关的类固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF-1）、类固醇合成急性调控蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）、细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶（cholesterol-sidechain cleavage enzyme，P450scc）mRNA的表达，且这一作用呈现为剂量依赖性。睾丸成熟通常用睾丸的质量和体积来评价。Yuan等［4］还发现，谷氨酸钠持续腹腔注射造成的小鼠高瘦素血症使得所有年龄阶段（14，28，56 d）实验小鼠睾丸的质量、体积均下降。高瘦素血症对小鼠睾丸结构也有不利影响，可造成睾丸曲细精管分布稀疏，管径减小，还可阻止精母细胞和精子的增殖分化，使处于不同生精上皮周期的精母细胞及精子数量减少。当停止谷氨酸钠腹腔注射后，小鼠受损的睾丸结构和功能可部分恢复。

瘦素可调节人睾丸支持细胞乙酸生成和糖酵解，影响其代谢。在Martins等［3］的实验中，较瘦的健康人群［平均体质量指数（BMI）为23.3 kg/m2］体内瘦素水平为0.31 nmol/L，将该浓度瘦素加入人睾丸支持细胞培养液中，可上调细胞内葡萄糖膜转运蛋白2（glucosemembrane transporter2，GLUT2）的水平；肥胖人群（平均BMI为43.7 kg/m2）和重度肥胖人群（平均BMI为44.7 kg/m2）体内水平的瘦素（1.55 nmol/L，3.1 nmol/L）则使GLUT2水平下降。体型较瘦人群体内水平的瘦素虽然没有引起乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）浓度的改变，却提升了LDH的活性；相反，肥胖人群体内水平的瘦素降低了LDH的活性。生精细胞的发育需要支持细胞产生的乙酸，但不管是哪种浓度的瘦素，都减少了支持细胞乙酸的生成，这一作用机制还有待深入研究。

2　脂联素

2.1脂联素及其受体脂联素是apM1基因编码的一种由244个氨基酸构成的蛋白质，其单体分子质量为30 ku，是脂肪组织分泌最丰富的脂肪因子。脂联素的结构包含有一个信号肽，一个氨基末端胶原蛋白样结构域和一个羧基末端球状结构域。血浆中的脂联素有低分子质量和高分子质量两种多聚体形式，大部分脂联素都以高分子质量形式存在，根据靶组织的不同，这两种形式脂联素的生物活性也有所不同。脂联素可提高胰岛素敏感性，抑制肝脏糖异生和血管炎症。肥胖可使机体脂联素水平降低，而体质量减少时脂联素水平又可升高［7］。

脂联素的受体（adiponectin receptor，AdipoR）有2种：AdipoR1和AdipoR2，两者均为7次跨膜受体，其结构与经典的G蛋白偶联受体结构相反，羧基末端位于胞外，氨基末端位于胞内［8］。两种受体在不同物种睾丸组织中的表达有所不同，人睾丸中两者均有表达［9］，而大鼠睾丸仅表达AdipoR2［10］。有报道指出，不同种类细胞AdipoR1和AdipoR2的激活参与了不同的信号转导途径［11］。脂联素与AdipoR1结合后活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路，与AdipoR2结合后活化过氧化物酶体增生物激活受体α（peroxisome proliferator activated receptorsα，PPAR-α）通路［8］。

2.2脂联素与睾丸功能脂联素可调节鸡、大鼠、猪和人卵巢类固醇激素合成的相关基因如StAR、胆固醇侧链裂解酶基因Cyp11a1（cytochrome P450 family 11 subfamily Amember1）和Cyp19a1的表达，提示脂联素可能通过调节类固醇激素合成基因影响睾丸间质细胞类固醇激素合成［11］。成年小鼠睾丸间质细胞特异表达的一种旁系同源的脂联素CTRP3，可通过活化环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/ PKA）信号通路上调StAR和Cyp11a1蛋白表达促使睾酮产生［12］。Landry等［13］的研究显示，高水平的脂联素（167 nmol/L）上调小鼠睾丸间质细胞系MA-10中依赖cAMP激活的StAR和Cyp11a1启动子的活化，从而增加孕酮（睾酮前体）的产生；而低水平的脂联素（1.67 nmol/L）则下调StAR和Cyp11a1启动子的活化。Pfaehler等［14］在大鼠睾丸间质细胞的培养液中加入脂联素，发现低至中等剂量的脂联素（0.334～3.340 nmol/L）可抑制基础睾酮分泌，这是由于减少StAR蛋白引起的。还有报道显示，许多类固醇激素合成基因的启动子都含有转录因子特化蛋白1（specificity protein 1，SP-1）和PPAR。脂联素已被证明通过下调下丘脑细胞SP-1核转位抑制KISS1基因转录，此外脂联素还可以调节一些细胞如肝脏细胞、成骨细胞中的转录因子PPAR。脂联素很可能通过抑制SP-1和PPAR转录活性下调睾丸间质细胞类固醇激素合成基因的表达［11］。

除了影响睾丸类固醇激素合成，脂联素还能通过其抗炎作用保护睾丸间质细胞。Wu等［15］的研究中，脂联素通过AdipoR1介导的AMPK信号通路拮抗促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）对睾丸间质细胞的损害。此外，脂联素与精子质量也有一定关系，精浆中脂联素水平与精子密度、数量和正常精子形态呈正相关，但脂联素与精子质量之间只具有统计学上的联系，缺少直接证据证实脂联素对精子的作用［16］。

3　抵抗素

3.1抵抗素及其受体人抵抗素是一种分子质量为12.5 ku的多肽，包含108个氨基酸。人和小鼠的抵抗素在氨基酸水平上有59%的同源性，它们的主要结构都含有一个信号序列和一个可变的氨基末端，人抵抗素还有一个半胱氨酸残基重复序列［17］。除了脂肪组织，人内皮细胞、血管平滑肌细胞、外周单核细胞和巨噬细胞都有抵抗素的表达；啮齿动物的下丘脑、垂体、消化道、肾上腺和睾丸也表达抵抗素。不同年龄阶段的大鼠睾丸中抵抗素的表达有所不同，大鼠出生后（5 d）睾丸抵抗素表达较少；在成年早期（60 d）达到高峰；成年（90 d）大鼠睾丸中抵抗素mRNA水平明显下降。成年大鼠睾丸组织中的抵抗素主要存在于睾丸间质细胞，支持细胞中也有少量抵抗素。抵抗素在大鼠睾丸中的表达还受到多种因素的影响，黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、PPAR-γ和营养状况都能调节抵抗素的表达。除此之外，对自由采食的大鼠进行侧脑室注射瘦素后，可引起大鼠体内外周瘦素水平下降以及睾丸中抵抗素mRNA的表达减少，而那些饮食诱导肥胖的大鼠，虽然体内外周瘦素水平增高，睾丸中抵抗素mRNA的表达却没有改变，因此推测外周阈值水平的瘦素是维持睾丸抵抗素基因表达的前提。这一理论也可解释敲除瘦素基因的肥胖小鼠体脂堆积、外周瘦素缺失、睾丸抵抗素mRNA表达降低这一现象［18］。肥胖人群和肥胖小鼠体内抵抗素水平增高，但随着体质量的减少，增高的抵抗素也会相应降低。胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、非酒精性肝病、炎症、代谢综合征都与血清抵抗素水平增高有关［19］。

抵抗素的受体是什么，目前还不明确。有研究显示，腺苷酸环化酶相关蛋白1（adenylyl cyclaseassociated protein 1，CAP1）可作为抵抗素的一种功能性受体［20］。但未见有文献报道在睾丸组织中有抵抗素受体存在。

3.2抵抗素与睾丸功能抵抗素对睾丸功能影响的研究较为局限。由于睾丸组织中是否存在抵抗素受体还不明确，因此抵抗素通过何种途径影响睾丸激素分泌尚在探索之中。在Nogueiras等［18］的体外研究中，10-8mol/L和10-6mol/L的抵抗素可以明显提高成年大鼠睾丸组织切片基础睾酮分泌和hCG诱导的睾酮分泌。但与其他脂肪因子影响睾酮分泌的方式不同，抵抗素并非通过增加类固醇激素合成基因的表达来提高睾酮分泌，10-10mol/L，10-8mol/L，10-6mol/L的抵抗素对成年大鼠睾丸组织StAR、P450scc、3β羟基类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）、17β-HSDmRNA的表达没有影响。而在Rak-Mardyła等［21］关于猪卵泡的实验中发现，抵抗素可以通过增加3β-HSD、Cyp17a1、17β-HSD基因的表达来刺激孕酮、雄烯二酮和睾酮的分泌。得出这两种不同的结论可能是由于实验动物种类、性别不同，因而还需要更多的实验来验证抵抗素是否通过调节基因表达来增加睾丸睾酮分泌。

4　趋化素

4.1趋化素及其受体趋化素是脂肪因子家族的新成员。趋化素又称视黄酸受体反应蛋白2（retinoic acid receptor responder protein 2，RARRES2），具有趋化功能，可以调节脂肪细胞分化和血管、骨骼、肌肉细胞生成［22］。趋化素最初被分泌时为分子质量18 ku的前体蛋白，后经胞外丝氨酸蛋白酶裂解羧基末端变成分子质量16 ku的活性形式。趋化素在肝脏、白色脂肪组织、胎盘中呈高表达，皮肤、肾上腺、胰腺、肠道、呼吸道和肾脏也表达趋化素。此外，在睾丸间质细胞、曲细精管内的精原细胞和精母细胞中也有少量趋化素表达。与其他脂肪因子的功能相似，趋化素在适应性免疫、固有免疫、炎症、脂质和碳水化合物代谢中的作用引起了人们极大关注。在肥胖和糖尿病患者及动物模型体内，血清趋化素水平升高［23］。

趋化素受体（chemerin receptor）有3种：CMKLR1、CCRL2、GPR1。趋化素与CMKLR1结合后引起细胞迁移、胞内钙动员和受体内化；与CCRL2结合后不参与细胞信号转导，而是促进趋化素在细胞表面聚集；与GPR1结合后可引起受体内化，但不确定这是否会触发后续的胞内钙信号转导［22］。在睾丸组织中，趋化素及其受体GPR1、CMKLR1高度表达，尤其是在睾丸间质细胞中表达［23］。

4.2趋化素与睾丸功能Li等［23］的实验显示，趋化素能减少hCG诱导的大鼠间质细胞睾酮分泌。hCG能够上调类固醇激素合成的关键因子3β-HSD、StAR、P450scc和17β-HSD的表达，趋化素可降低hCG诱导的3β-HSD的表达，但对其余3个关键因子的表达无影响。当不存在hCG刺激时，趋化素并未对基础睾酮分泌或3β-HSD的表达产生影响。趋化素还抑制hCG活化的p44/42MAPK信号通路，同样，没有hCG刺激时，趋化素对这一通路无明显作用。Li等［24］还报道，在趋化素结构的保守区有一小段肽C-20，其可以与趋化素受体CMKLR1和GPR1结合，显示出较弱的趋化性和抑制类固醇激素合成的能力。重组小鼠C-20可抑制hCG诱导的大鼠间质细胞的睾酮产生和3β-HSD的表达。Wang等［25］的研究表明，趋化素可减少FSH诱导的大鼠卵泡类固醇激素的分泌，也能抑制FSH诱导的芳香化酶和P450scc在卵泡颗粒细胞中的表达。在Reverchon等［26］关于牛卵泡颗粒细胞的实验中，人重组趋化素不仅减少颗粒细胞基础水平的类固醇激素合成，还减少了胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）或FSH诱导的类固醇激素合成，并且能降低颗粒细胞内胆固醇含量、StAR丰度、Cyp19a1和3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）蛋白水平以及MAPK3/1的磷酸化。以上可见，虽然趋化素抑制了颗粒细胞中芳香化酶、P450scc、StAR、Cyp19a1的表达，但却未影响睾丸中相应的类固醇激素合成关键因子的表达。这可能是由于实验动物性别、种属不同引起，或者还有更多因素参与了趋化素对睾丸激素分泌的抑制作用。总之，趋化素可作为一种新的类固醇激素合成调节物质，调节睾酮分泌。

5　结语与展望

脂肪因子家族的成员众多，它们的功能有相似之处，也有各自的特性，甚至还能相互影响，它们在糖脂代谢、免疫、心血管功能和生殖系统功能调节中均有重要作用。睾丸作为男性重要的生殖器官，其功能的正常与否决定了男性生育力的好坏。脂肪因子对睾丸功能的影响关系到男性生殖系统的正常生理。脂肪因子一方面介导神经内分泌，通过与下丘脑-垂体-性腺轴各个层次相互作用调节睾丸功能，另一方面与睾丸中相应的受体结合，直接作用于睾丸。肥胖男性脂肪因子分泌的改变与其生育力低下有着千丝万缕的联系。脂肪因子对睾丸结构、激素分泌以及生精功能的直接影响可能在一定程度上造成了肥胖男性生育力低下。

新的脂肪因子不断被发现，但现有的研究仍未能全面阐释脂肪因子对睾丸功能的具体影响，而且有些结果还具有争议性。目前许多研究着眼于脂肪因子在多囊卵巢综合征（PCOS）女性肥胖、胰岛素抵抗以及卵泡激素分泌、卵泡成熟中所扮演的角色，这对研究脂肪因子在男性生殖系统中的作用有很大参考价值。脂肪因子参与的机体其他组织、器官功能的调节和疾病的发生也为我们提供了新的研究方向，例如有报道显示瘦素参与子宫内膜异位症细胞的转移、侵袭［27］和肠上皮Caco-2 BBe细胞紧密连接的破坏［28］，提示瘦素或许能以类似的作用方式破坏睾丸支持细胞间的紧密连接，以此来使血睾屏障损伤。进一步研究脂肪因子对睾丸功能的影响并深入探讨其作用机制，不仅有助于揭示男性不育症的发生机制，还可以为诊断和治疗男性不育症提供新的思路。

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Regulation of Adipokines on Testicular Androgen Production

WANG Xiao-tong，ZHANG Xiao-ke，HU Lian.
Family Planning Research Institute，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China
Corresponding author:HU Lian，E-mail:hulian02@126.com

2016-04-25）

［本文编辑王琳］

华中科技大学自主创新研究基金（2015MS130）

430030武汉，华中科技大学同济医学院计划生育研究所

胡廉，E-mail：hulian02@126.com

△审校者