邻苯二甲酸酯类毒性作用研究进展

刘乃榕，王少鹏，杨　光

(1.大连医科大学 公共卫生学院，辽宁 大连 116044； 2.大连医科大学附属第一医院 心内科，辽宁 大连 116011)



邻苯二甲酸酯类毒性作用研究进展

刘乃榕1，王少鹏2，杨光1

(1.大连医科大学 公共卫生学院，辽宁 大连 116044； 2.大连医科大学附属第一医院 心内科，辽宁 大连 116011)

邻苯二甲酸酯类化合物(PAEs)可以通过多种途径进入机体，在人体的暴露途径主要分为职业暴露、医学接触、孕妇和婴幼儿暴露、一般人群暴露等。近年来研究表明PAEs可损伤心脏细胞的功能，使血管压力增加，危害心血管健康，导致心脏毒性；可干扰雄性激素和雌性激素的分泌，对生殖系统有明显损伤；可诱发氧化应激，导致脂质过氧化引起肝脏毒性。本文就PAEs对机体的毒性作用及其可能机制作一综述。

邻苯二甲酸酯类；塑化剂；毒性

[引用本文]刘乃榕，王少鹏，杨光.邻苯二甲酸酯类毒性作用研究进展[J].大连医科大学学报，2016,38(5)：492-495.

邻苯二甲酸酯类化合物(phthalate acid esters, PAEs)主要作为增塑剂(塑化剂)使用，广泛应用在玩具、饮料、白酒、药品、医疗包装等各个方面，其超标使用已成为影响国内外食品安全的重要因素之一。据报道，PAEs中应用较为广泛的邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)的毒性是三聚氰胺的20倍。PAEs可通过多种途径进入机体，引起多种组织和器官的毒性反应。对PAEs毒性的研究主要集中在肝毒性、生殖毒性和心脏毒性等，本文就PAEs在人体的暴露途径及其毒性作用进行梳理和分析。

1　PAEs的理化性质

PAEs，亦称酞酸酯，物理特性为低熔点固体或挥发性很低的无色油状粘稠液体，易溶于有机溶剂，难溶于水。PAEs包括邻苯二甲酸二辛酯(DNOP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、DEHP等。PAEs中DEHP的使用量占塑化剂总量的1/4，高居首位，主要应用于食品的包装和医用器材。在自然界中PAEs含量极少，目前使用的PAEs主要来源于人工合成，PAEs是目前世界上生产量最大，使用最为广泛的人工合成有机化合物。PAEs与塑料分子的相容性比较好，两者之间由氢键和/或范德华力连接，彼此之间维持着相对独立的化学性质，可以随时间的推移由塑料中转移到外界环境。聚氯乙烯(PVC)塑料制品中PAEs的含量高达20%～50%。

PAEs属于难降解污染物，是环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors, EEDs)，即具有干扰机体正常的内分泌功能，可对机体及其后代产生不利的影响，在无人为干预的情况下PAEs极难降解。采用无毒、无害的塑化剂来代替PAEs是预防环境污染的根本措施。

2　PAEs在人体的暴露途径

PAEs可以通过呼吸道、消化道、静脉输液及皮肤等途径进入机体。根据PAEs在人体的暴露途径主要分为职业暴露、医学接触、孕妇和婴幼儿暴露、一般人群暴露等。

职业暴露人群，其主要暴露途径为皮肤接触和经呼吸道摄入，属于高危暴露群体[1]。国内部分PVC、人造革生产车间内的PAEs浓度可高达1.7～66 mg/m3，其中DBP在车间内浓度严重超出美国职业安全与健康管理局(OSHA) 不超过5 mg/m3的规定[2]。就医患者接触PAEs有两种特殊的暴露来源，分别是医疗器械和药品包衣。在医疗器械中，塑料由于成本低、加工简单、化学惰性高、韧性好和生物安全性高等优点，被广泛应用。医疗塑料主要用于血袋、输血器、输液器、静脉输液袋、肠道和肠道外营养袋、鼻饲管、体外循环管路、血液透析管路和腹膜透析袋等[3]。婴儿经常使用含有PAEs的医疗器械，其尿液中的PAEs代谢产物含量是对照组的13～14倍[4]。目前，多项研究在羊水、母乳中检测到了PAEs的存在[5]。一般人群PAEs暴露途径主要为消化道(食品、水等)、呼吸道(煤炭、地板粘合剂、墙面涂层等)、皮肤(个人护理产品、化妆品、指甲油等)等途径。PAEs通过被污染的食品进入机体是其最主要的暴露途径[6]。

3　PAEs的毒性

3.1心脏毒性

近年来，关于PAEs对心脏毒性的研究引起了学者的广泛关注。研究发现，PAEs可损伤心脏细胞的功能，导致血管的压力增加，危害心血管健康。20世纪80年代，有研究指出DEHP及其代谢产物可能会造成心率失常[7]。在研究DEHP急性毒性的实验中，用100 μg/mL的DEHP灌注大鼠心脏，结果显示大鼠心脏自发性心率减速，降低了冠状动脉血流量及等长收缩张力[8]。

邻苯二甲酸(2-乙基己基)单酯(MEHP)是DEHP在体内主要的代谢产物，研究表明，MEHP对心脏具有潜在毒性作用，体外实验发现MEHP的毒性效力为DEHP的10倍[9]。赵文红等[10]用饮水摄入法饲养小鼠60天后收集脏器，测定DEHP含量，发现心脏中DEHP的含量是所有检测脏器中浓度最高者，为90.90 μg/g；实验结果还提示DEHP可以在小鼠的体内蓄积。虽然PAEs在人体内各组织中广泛分布，但是对DEHP或其代谢产物在心血管系统的毒性作用及机制的研究并不多见[11-12]。厉曙光等[13]用不同浓度DEHP对小鼠的心肌细胞进行染毒，结果发现250 μg/mL组没有明显变化，500及1000 μg/mL组出现较轻的横纹不清和细胞水肿，2000 μg/mL组发现横纹不清、纤维肿胀、淤血出现、甚至出现肌纤维断裂和细胞坏死。以乳鼠的心肌细胞为研究对象，用DEHP(1～50 μg/mL)处理72～96 h后，发现心肌细胞的功能合胞体已经解开，导致异步细胞网状收缩，其机制与间隙连接蛋白基因43(connexin 43,CX43)表达减少有关[14]。流行病学调查研究表明，尿中高PAEs与青少年血压升高[2]和老年人冠心病发病的危险增加有关[15-16]，此外，尿中MEHP含量与血管斑块回声呈正相关[16]。还有研究表明，PAEs代谢产物邻苯二甲酸甲酯(MMP)是动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素[15]。

高丽芳等[17]研究了DEHP对小鼠胚胎心肌细胞的影响，发现体外全胚胎培养最早出现的畸形是心脏畸形，随DEHP浓度的增加，心肌细胞自发节律性收缩频率下降、心肌细胞收缩力下降，其原因可能是DEHP破坏了心肌细胞骨架，形成了胚胎心脏的毒性。

目前缺乏直接证据证明DEHP及其代谢产物对心脏组织的毒性作用。体内DEHP暴露对于心脏电传导、心室收缩力或心室压力等的影响，还需要进一步的研究。

3.2生殖发育毒性

PAEs是环境内分泌干扰物，具有类雌激素样作用，进入机体后可以干扰雄性激素和雌性激素的分泌，对生殖系统有明显损伤。围产期PAEs及其代谢产物暴露可导致雄性大鼠的性细胞分化异常，表现出毒性症状，如隐睾症、尿道下裂等。DBP暴露后可降低机体雄激素水平，影响生殖结节的分化和发育、尿道管状结构的生成等[18]。Erkekoglu等[19]研究表明，3周龄SD大鼠DEHP染毒5周后，导致精母细胞凋亡和睾丸支持细胞内波形蛋白瓦解破坏，体外补硒后，其毒性作用得以减轻。DBP和邻苯二甲酸二辛酯(DOP)可以使精母、精原细胞部分内质网扩张、脱颗粒，线粒体肿胀、嵴消失、结构模糊；支持细胞肿胀、多数粗面内质网扩张呈囊泡状，细胞器数量减少，曲细精管周围组织水肿，基底膜轻度增厚，间质明显水肿。DEHP主要通过代谢产物MEHP对卵巢功能产生影响，作用靶点主要是卵巢颗粒细胞；MEHP还与孕酮的分泌存在剂量-效应关系。Ambruosi等[20]报道给予DEHP后，从母马卵巢中分离出卵丘复合体，培养成熟后发现低剂量DEHP可显著抑制卵细胞成熟，而高剂量DEHP可引起卵丘细胞的ROS升高和凋亡，但并不影响卵细胞成熟。

此外，Cobellis等[21]调查发现，血浆中DEHP浓度与子宫内膜异位症存在一定联系，这项调查首次提出了PAEs可能是子宫内膜异位症发病的原因之一。PAEs对激素水平也有不同的抑制作用，产前接触PAEs可对胎儿产生抗雄激素影响，动物和人群调查研究均发现PAEs对雄激素也有抑制作用，可引起睾丸癌、肛殖距离减小、不孕不育等疾病。

3.3肝脏毒性

大量研究表明，PAEs具有明确的肝脏毒性。美国国家毒理规划署(NTP)的实验研究结果发现，大鼠和小鼠可通过食物长期吸收DEHP而引起肝癌。研究指出肝脏是机体内DEHP转化为活性代谢产物如MEHP的主要器官之一。

目前，关于PAEs引起肝脏毒性的大量研究表明，其机制主要是诱发氧化应激引起活性氧(ROS)升高，体内氧平衡被破坏，导致脂质过氧化进而引起肝损伤[22]。子宫内DEHP暴露的CD-1小鼠妊娠11～19天后，对其肝脏的发育进行研究，结果显示DEHP延迟了肝脏发育[23]。PAEs对啮齿类动物肝脏致癌过程与过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-α) 的调节有关，然而啮齿类动物PPAR远高于人体，PAEs在人体中是否能通过PPAR-α途径诱发肝肿瘤，还有待进一步调查研究[24]。

3.4其他毒性

PAEs可增强免疫原性的活力，还可影响体内多种免疫细胞的功能。流行病学研究表明，PAEs可以诱发人体的过敏症状。PAEs暴露可影响机体内脂质代谢进而诱导肥胖。PAEs还可以产生神经毒性。有研究表明，PAEs可使大鼠的可逆记忆减弱[25]。长期接触PAEs可引起感觉迟钝、麻木和多发性神经炎等症状。

4　小　结

综上所述，PAEs在人们生活中无处不在，PAEs是目前塑化剂中应用最多、范围最广的有机污染物，其种类多样，理化特性复杂，并且可以通过多种途径进入人体，可以引起肝毒性、肾毒性、心脏毒性、生殖毒性、胚胎毒性、神经毒性及免疫毒性等。PAEs毒理学效应与动物的种属、靶器官的敏感性和染毒途径等因素有关。因动物毒性实验研究的结果与机制不能直接应用到人体上，仍需要开展更深入的调查研究。

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Toxicity action of phthalate acid esters

LIU Nai-rong1, WANG Shao-peng2, YANG Guang1

(1.CollegeofPublicHealth,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 2.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

Phthalate acid esters (PAEs) can enter human through a variety of pathways，and the exposure in the human body mainly includes occupational exposure, medical exposure, exposure of pregnant women and infants, and the general population exposure. Recent studies have shown that PAEs can damage the function of cardiocytes, increase the vascular pressure, and endanger cardiovascular health, leading to cardiac toxicity. PAEs can interfere with the secretion of male hormones and estrogen, and damage the reproductive system. PAEs can induce oxidative stress, leading to lipid peroxidation to cause liver toxicity. In this paper, the toxic effects of PAEs and its possible mechanisms are reviewed.

phthalate acid esters; plasticizer; toxicity

辽宁省自然科学基金项目(2014023004)

刘乃榕(1990-)，女，辽宁鞍山人，硕士研究生。E-mail :417536849@qq.com

杨 光，副教授。 E-mail :yg290@163.com

��述

10.11724/jdmu.2016.05.19

R615

A

1671-7295(2016)05-0492-04

2016-06-14；

2016-09-13)