ω-3多不饱和脂肪酸对非酒精性脂肪肝的治疗作用

张瑜 秦波



·综 述·

ω-3多不饱和脂肪酸对非酒精性脂肪肝的治疗作用

张瑜 秦波

随着我国生活水平提高，人们膳食模式和疾病谱发生了重大转变。我国居民膳食表现为谷类摄入偏低，动物性食物及油脂增多，以含饱和脂肪酸较高的畜肉为主，饱和脂肪酸及胆固醇摄入增加[1]。与膳食密切相关的高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常、癌症等非传染性慢性疾病的患病率迅速上升。我国，NAFLD的发病率逐年升高，10～15年后，NAFLD可能成为我国第一大肝病，其诊治受到临床医生的广泛关注。

一、ω-3多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸含有两个或两个以上非共轭顺式双键，双键越多，不饱和程度越高。根据甲基端第一个双键所连碳原子的编号可分为ω-3、ω-6、ω-7、ω-9 等系列(也可以用n编号表示)。与人类密切相关的主要是:ω-3和ω-6系列, 它们是人体必需多不饱和脂肪酸，体内无法合成, 必须从体外摄取。

(一)定义

Omega-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFAs；又称ω-3)指从脂肪酸碳链甲基端算起，第一个双键位于第3位碳原子上的多不饱和脂肪酸，属于亚麻酸类，是细胞膜磷脂的主要成分。ω-3PUFAs主要包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)。

(二)来源

(1)自然来源：EPA和DHA主要在浮游生物和藻类中合成，含量较高；鱼类、甲壳类和海产动物不能合成，以浮游生物和藻类为食，通过食物链蓄积。金藻纲、黄藻纲、绿藻纲和隐藻纲富含EPA，而DHA主要集中在甲藻、金藻和硅藻。海水鱼比淡水鱼含EPA和DHA较多，沙丁鱼等小型青背鱼油中EPA含量较高, 金枪鱼等大型青背鱼油中DHA含量较高。微生物中以真菌最常见，主要是较低级真菌中的藻状菌纲、水霉目的破囊壶菌和裂殖壶菌。此外,母乳尤其是初乳的DHA含量丰富，取决于母亲的食物结构，日本母亲吃鱼较多，乳汁中含量高居全球第一。总的来说鱼油的EPA、DHA含量最高，如鲱鱼(menhaden)鱼油中EPA占总脂肪酸的16.03%，DHA占10.83%[3,6]。

(2)商业来源：鱼油是传统商业来源, 含EPA和DHA 4%～40%, 易受鱼类品种、部位、季节、产地影响，有特殊气味，提炼时易氧化，工艺复杂不能满足市场需求。微生物脂肪酸组成简单, 分离纯化工艺得以简化，从藻类萃取比来自鱼油方便便宜, 品质更优, 且无鱼腥味、不含胆固醇。因此藻类是DHA 和EPA 的理想来源[7]。

一些研究中提到，北极海狗脂肪中提取的海狗油富含ω-3PUFAs，是ω-3PUFAs最好来源, 且含有鱼油没有的DPA(鱼油只有EPA和DHA), 且DPA具有重要的生理活性[8]。

(三)作用

ω-3PUFAs有许多功能，如：免疫作用、防治糖尿病、抗血小板聚集、降压、抗动脉硬化、防止心血管事件、抗炎、调节脂肪代谢、抗肿瘤等[16]。

ω-3PUFAs在人体内可改善肝脂代谢，有效降低LDL-C、TC、TG水平，降低肝脂；还抗脂质过氧化，防止肝细胞脂肪变性和肝脏损伤，改善肝功能，促进脂质的转化[9]。

二、非酒精性脂肪肝病

(一)定义

NAFLD是指除外酒精或其他明确肝损伤因素的情况下，一种与肥胖有关, 无过量饮酒史, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变(脂肪肝)为特征的临床病理综合征。NAFLD分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFL是良性、无进展的，NASH是疾病的进展形式，可发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。

(二)流行病学

NAFLD已逐渐侵及全球，西方国家的患病率为20%～40%，亚洲国家为12%～30%，我国成人发病率为6.3%～27.0%[2]。需注意，NAFLD发病趋于低龄化。

(三)发病机制

目前没有一个机制学说能完全解释NAFLD的进展过程。研究认为可能与胰岛素抵抗、脂质过氧化、炎症反应等因素有关。ω-3PUFAs缺乏、ω-6/ω-3比例升高也是导致NAFLD 发病增加的原因[12]。

目前认为Day 和James 提出的“二次打击”学说[12]，及后来Wanless的“四步学说”似可解释其复杂的发病机制[13]。“第一次打击”主要是胰岛素抵抗、高胰岛素血症使肝细胞脂肪沉积，致肝细胞抵抗损伤的能力下降，表现为单纯性脂肪肝。“第二次打击”是指各种致病因素作用于抵抗损伤能力下降的肝细胞，引起氧化应激，使反应性氧化物增多，致脂质过氧化、线粒体损伤及解偶联蛋白-2等细胞因子活化，使肝细胞气球样变和坏死性炎症，表现为脂肪性肝炎。第三步，炎症的持续存在，肝星状细胞被激活，引起肝脏基质的修复反应，形成肝纤维化。第四步，随肝纤维化的进展，肝脏的微循环障碍继发肝脏缺血、坏死，致肝小叶结构重建，形成肝硬化。

(四)诊断标准

NAFLD的诊断标准：(1)影像学或组织学检查发现脂肪变性；(2)排除ALD；(3)排除其他肝脏疾病，如：病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代谢或遗传性肝病等。“非酒精性”的标准指每日酒精摄入量女性<20 g、男性<30 g。NASH的诊断依据肝活组织检查存在脂肪性肝炎。

(五)危害

Targher等[14]发现,NAFLD和CVD风险密切相关，NAFLD促动脉粥样硬化、增加心血管疾病风险。目前NAFLD是导致无症状性转氨酶升高的首要病因，部分患者进展至终末期肝病，甚至肝癌。NAFLD常伴高血脂、高尿酸、糖尿病、高血压、冠心病等，这些疾病会成为威胁健康和生命的主要因素。

(六)NAFLD的治疗

目前没有治疗NAFLD的特效药物，主要采用个体化治疗，包括基础治疗、保肝药治疗、肝移植治疗的三阶梯疗法。改善生活方式、增加运动量[26]、减肥是基础治疗，已证明有效。2012年美国NAFLD诊疗指南发布后，98%医师会给NAFLD患者饮食、运动建议，但对NAFLD有效的具体饮食处方、持续可行的运动方式等问题仍有争议。

有时NAFLD的预防和治疗有必要药物干预，但受药物长期有效性和安全性局限。一种新的治疗方法是补充ω-3PUFAs。NAFLD患者，摄入ω-3PUFAs较少，肝细胞中ω-3PUFAs含量也较低[15]。研究显示，补充ω-3PUFAs能较好地缓解或逆转NAFLD[16-18]，且副作用较少。

三、ω-3PUFAs对NAFLD的治疗

(一)治疗原理

(1)治疗机制：ω-3PUFAs下调固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)，上调过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar-a)，分别减少脂肪从头合成和增加FFA氧化，降低LDL-C和TG，改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，减少脂肪变性。ω-3PUFAs还使促炎症分子(TNF-α、IL-6)和活性氧物种的表达显著减少。ω-3PUFAs通过降低肝脂质蓄积、IR、血清炎症标志物、氧化应激和凋亡标志物，改善NAFLD患者的生化、血流动力学和超声特征。因此，饮食摄入ω-3PUFAs在生物学上可能改善已确定的NAFLD和阻止纤维化的进展。

(2)ω-6∶ω-3比例：ω-6、ω-3的平衡有稳定细胞膜结构、调控基因表达、维持细胞因子和脂蛋白的平衡等作用[19]。低ω-3高ω-6致肝细胞膜磷脂的ω-6:ω-3的比例升高，改变肝脂肪酸构成，促肝脂肪从头合成，导致肝脂肪变性，促进NAFLD的发病机制。且NAFLD患者摄入过多ω-6 PUFAs可能会致使NAFL转变为NASH。高总饱和脂肪酸、ω-6 PUFAs与NAFLD风险正相关，而高DHA含量与NAFLD负相关[4]。

(二) 疗效

Parker[20]提供了ω-3PUFAs在人体内对肝脂肪变性的影响的第一个meta分析。他得出ω-3PUFAs有利于肝脂肪变性出现有益的变化，还可降低AST。

人体实验中显著的数据支持ω-3PUFAs对肝脂肪减少有效。与其他药物和营养干预相比毫不逊色，包括二甲双胍、辛伐他汀、熊去氧胆酸、维生素E/C、甜菜碱等[21]。

一些小型临床研究表明，NAFLD/NASH患者饮食鱼油或补充EPA/DHA，使血清肝生化和肝纤维化改善，还表明了ω-3PUFAs安全的特性[5]。Capanni等[22]得出ω-3PUFAs治疗NAFLD患者后，血清TG、ALT水平降低，同时肝脏多普勒回声特质和多普勒灌注指数明显改善。贾燕等发现海狗油能降低NAFLD患者TG及TC，且不会引起ALT明显升高，还提高NAFLD患者肝脾CT比值, 减轻脂肪肝分度[10]。

(三)剂量和疗程

(1)ω-3PUFAs剂量：摄入ω-3PUFAs的要求和最小有效剂量目前仍有争议。因NAFLD与CVD危险因素密切相关，最佳ω-3PUFAs剂量应以减少共存的心血管危险因素为目标。关于NAFLD患者的最小最佳剂量或个体化剂量，大多数研究认为ω-3PUFAs的补充应>0.83 g/d，或每周进食两次油鱼可以看见有益的效果[4,20]。

美国心脏病学会和美国心脏协会推荐，无冠心病的患者每周至少吃2次鱼(证据和推荐级别I-B)；冠心病患者每天需进食EPA+DHA 1 000 mg(I-A)；慢性心力衰竭患者可从鱼中摄取，同时补充EPA+DHA(I-B)；有冠心病危险因素者，同冠心病患者(II-a C)；TG高者，服用ω-3PUFAs 4 000 mg/d(I-A)，主要降低TG，不是减少心血管事件。中国血脂异常防治“指南” 建议：ω-3PUFAs主要用于高TG血症患者，与贝特类药物合用治疗严重高TG血症，与他汀类药物合用治疗混合型高脂血症，不良反应少，多与剂量有关。需注意，ω-3PUFAs制剂要求EPA、DHA含量必须>75%，国内产品一般达不到标准。

(2)疗程：一个关于成年人非酒精性脂肪肝病患者近期、随机、双盲安慰剂实验表明： DHA+EPA治疗15～18个月，有改变肝脂肪率的倾向，但不能改善肝纤维化[23]。陈榕等[11]研究得出: ω-3PUFAs胶丸高剂量组(每天10粒,n=15，双盲，疗程24周) 对改善NAFLD肝B超评分作用尤为显著。

(3)ω-6/ω-3比例：膳食中ω-6PUFAs一般过量，而ω-3PUFAs严重不足。ω-6和ω-3PUFAs平衡很重要，摄入不足不能满足需要，但不是越多越好。ω-6PUFAs有促炎症反应的趋势，而ω-3PUFAs与其有拮抗作用。王萍等认为：PUFAs的摄入量至少应占总脂质摄入量的3%, 最好为8%～23%，理想的ω-6与ω-3的比例应为(5～10)∶1[9]。

世界卫生组织认为ω-6∶ω-3PUFAs的比例应为4∶1, 而现代饮食结构导致ω-3PUFAs严重不足, 统计资料显示只达到25∶1，甚至30∶1[24,25]。

(四)ω-3PUFAs治疗NAFLD的副作用

很多研究认为ω-3PUFAs治疗NAFLD较安全，副作用较少。但大剂量ω-3PUFAs有抗凝作用，会致部分患者出现鼻衄，甚至可能出现严重的副作用，如内出血[4]，超大剂量鱼油可促进动脉粥样硬化[9]。一些研究表明，海狗油胶丸相关的不良事件主要集中在胃肠道,表现为腹泻、大便频率增加等, 但均为轻度不良事件。高浓度的EPA和DHA鱼油若服用不当,可能会出现头晕、恶心等。长期食用过量DHA会致精神过度兴奋,不易入睡。欧洲儿科胃肠病和营养学会提出:应避免过多摄入EPA, 因为可能对婴儿的生长与智力发育有不利影响。

四、总结

NAFLD发病率逐年升高，带来的疾病负担持续增加。众多研究表明，血清ω-3 PUFAs水平与HOMA-IR、TC、LDL-C和TG呈负相关，对NAFLD患者有一定疗效，而且副作用较少。但目前还需要足够规模大小和持续时间、有组织学终点、设计良好的随机对照试验来评估ω-3 PUFAs治疗NAFLD和NASH患者的长期安全性、明确最佳剂量、量化ω-3 PUFAs疗效。专家应评估每位病人的营养需求量，然后量化个人饮食指南是最理想化的治疗。

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(本文编辑：张苗)

400042 重庆医科大学附属第一医院感染科

秦波，Email ：cqqinbo@126.com

2016-07-23)