透析患者合并丙型肝炎的最终、安全、有效的治疗选择

丁婷婷 张军力



透析患者合并丙型肝炎的最终、安全、有效的治疗选择

丁婷婷 张军力

在欧美国家，透析患者丙型肝炎(HCV)的流行、传染较一般人群高，患病率在5%～10%。虽然已经采用多种措施来减少它的流行，但是慢性肾脏病(CKD)患者仍要持续经历一些有关HCV管理的独特挑战。除了要考虑到进展性肝病和肾移植术后的移植损伤，在透析患者的肝病中，感染丙肝者预后不良。美国一项大样本研究表明，处于正常肾功能基线的患者，HCV的感染与CKD的发生和发展有关。虽然最典型的肾小球病变是由HCV感染的混合型冷球蛋白血症介导的膜增生性肾炎，但各种损伤的其他组织学模式已在HCV感染的个体中被检测出来。然而，尽管有令人信服的理由来治疗有HCV感染的肾脏病患者，在过去的抗病毒疗法中，由于干扰素的毒性(IFN)和以利巴韦林为基础的方案，使得抗病毒治疗往往是徒劳的。一个值得关注的是有肾小球滤过率下降的患者对利巴韦林的耐受性差，是因为肾排泄功能受损，以及透析缺乏对该药物的清除所致。尽管存在这些限制，一些团体还是报道了以干扰素单药以及与利巴韦林联合使用成功的方案。虽然整体的持续病毒学应答率是适度的，但一些重要的经验，是从这些最初的努力中学会的，包括病毒学应答的持久性、后来的肾移植，以及在晚期CKD患者中减少利巴韦林剂量的可行性。由于肾移植损害的治疗可由干扰素的免疫调节特异性引起，这导致干扰素在肾移植中的广泛应用受到限制。

随着对HCV耐受良好的口服治疗方案的出现，扩大了严重CKD患者和血液透析(HD)患者的HCV治疗选择。尽管利巴韦林在直接抗病毒药物(DAAs)到来后将会成为过去时，但它仍将继续在一些治疗方案中起辅助作用。利巴韦林有较长的半衰期和肾脏清除时间，因此在透析患者中使用时需要减量。直到最近的一项数据显示，在严重的CKD或HD患者中，所有口服治疗方案的使用均受到限制。这反映在HCV指南里，指南曾推荐初步可使用的DAAs方案，仅在GFR<30 mL/min时可以使用，并明确排除了HD患者。在目前比较认可的DAAs中，索非布韦(Sofosbuvir)，一个NS5B聚合酶抑制剂，是具有显著肾脏清除的唯一的DAAs。因此，有严重肾功能不全或透析的人群没有Sofosbuvir的推荐剂量。在有限的药代动力学数据和临床数据中，仅有少数病例报道了关于Sofosbuvir在HD患者中的使用[1-2]。其他目前批准的DAAs，Simeprevir，Ledipasvir，Daclatasvir，Paritaprevir ，Ombitasvir，Dasabuvir，Grazoprevir,Elbasvir均不是通过肾脏清除的，因此均不需要在严重的CKD或HD患者中调整剂量。

一、透析患者含Sofosbuvir的方案

虽然Sofosbuvir在HD患者中的最佳剂量仍未知，但减少利巴韦林剂量或任何以下的DAAs剂量，如Simeprevir，Ledipasvir，Daclatasvir，均可与Sofosbuvir联合来治疗HCV。

(一)Sofosbuvir联合利巴韦林 前期的药代动力学研究数据已经表明，单次剂量的Sofosbuvir 400 mg会适度的升高血清水平，而且会显著升高 GS-331007 (SOF 007)的水平，在透析前后与GFR正常的患者相比，它的主要代谢产物是1 280% 和2 070% 。因此，半量的Sofosbuvir(200 mg)联合RBV被用于10例患有严重CKD(非透析)的患者中，以减少它潜在的毒性。虽然这个剂量是安全的，但该方案并不是有效的，它仅能导致40%的持续病毒学应答(SVR)-12。但这个研究提供了一个有趣的数据，与GFR正常的患者相比，200 mg剂量的Sofosbuvir引起的结果几乎相当于SOF的水平和300%的SOF 007的水平。

(二)Sofosbuvir联合Simeprevir 我们近期报道了，在15例CKD患者中，成功使用无RBV、Sofosbuvir的剂量减少的治疗 HCV 基因型-1的案例，其中12例仍维持在慢性透析中，包括一例腹透患者。我们的研究组中包括很大比例的肝硬化(60%)和治疗失败(60%)的患者。治疗方案是Simeprevir 150 mg 1次/d，联合 Sofosbuvir 200mg 1次/d(11例)或400 mg 3次/周(4例)，治疗12周(14例)或24周(1例)。我们的结果表明，87%的SVR-12在任何一组中均没有观察到明显的毒性。有2例发生HCV复发，这2例患者均有肝硬化的治疗史。在其他情况下，系列报道真实世界的数据显示，有病人的特点与我们的肝硬化患者相似(有肝硬化治疗史)，其SVR比例也与我们的相似，以及有更多的肝硬化初次治疗。报道[1-2]称,非肝硬化患者有较高的SVR率，为90%～100%，在HD患者中使用足量的Sofosbuvir也没有明显的毒性。

(三)Sofosbuvir联合NS5A Desnoyer等[3]的研究中，描述了一系列关于12例法国透析的HCV患者使用Sofosbuvir的药代动力学和临床数据。患者在透析后接受Sofosbuvir治疗，1次/d(7例)或3次/周(5例)，同时联合其他药物(如Ribavirin, Simeprevir, Daclatas-vir ,Ledipasvir等)。分别在透析前、透析4 h后、服药1.5 h后测量药物血药浓度。10例患者有肝硬化，12例患者中有11例感染了HCV基因型-1。尽管肝硬化患病率高，但这个方案耐受性好，无严重不良事件发生。SVR是从12例患者中的10例(83%)中获得的。病毒学复发发生在2例肝硬化基因型-1的患者中，他们是入组前用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败，并且 Sofosbuvir 和 Daclatasvir是以3次/周的方案减量的患者。在1次/d或3次/周的治疗组中，用连续血浆水平分析发现， Sofosbuvir 没有明显的累积。但是它的主要代谢产物，SOF 007，在透析前后测量的水平，1次/d组是3次/周组的2.5～3倍。在以前的研究报告中，这反映了SOF 007主要是经肾脏排泄的，透析的排泄率是52%。虽然SOF 007的水平升高，但它的毒性与它的在体内的累积无直接关系。尽管有包括样本量少的不足，但主要是肝硬化患者的异质群体，50%是早期治疗失败和合并HIV感染的患者，这个研究为透析人群中Sofosbuvir的安全性提供了进一步的支持。这方面的经验还表明，Sofosbuvir 400 mg 3次/周的方案可能是次优的，作者推荐的400 mg 1次/d的用法，在他们研究的人群中也是可以耐受的。在人群中观察到复发的发生，无论是由于Sofosbuvir剂量过低还是有不利的基线特征(肝硬化治疗经验)，仍是有争议的。

根据这些报告，以Sofosbuvir为基础治疗的方案可能被认为是严重CKD患者甚至是透析患者的HCV的治疗方案。另一方面，也有报道称在CKD患者中这个方案的使用存在潜在的毒性。一例肾功能衰竭恶化的病例，肾活检证明是急性过敏性间质性肾炎，被报道在一个使用足量Sofosbuvir/ Ledipasvir的CKD患者中[4]。另一个案例[5]报道的是乳酸酸中毒，发生于14% 的肝硬化患者中，这些患者是使用以Sofosbuvir为基础的方案，并且得出结论，基线可以损害肾功能，肝硬化晚期是这个结果的潜在危险因素。重要的是，我们目前对Sofosbuvir的各种剂量(400 mg 1次/d，400 mg 3次/周，200 mg 1次/d)的有效性和安全性的认识，都是基于少数病例的，这些病例都是经过严格筛选的。我们需要有较大的前瞻性数据，以明确在严重CKD和HD患者中Sofosbuvir的最佳推荐剂量。

二、透析患者非Sofosbuvir治疗方案

目前有2中可行的非Sofosbuvir的抗HCV方案，这些方案在HD患者群中是安全、有效的。

(一)Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir (PrOD) 这个方案被用于RUBY-1实验，是治疗20例HCV基因型-1、有有利的基线特点(初次治疗，非肝硬化)的患者身上，疗程12周。利巴韦林200 mg 1次/d，被用于PrOD方案中，以治疗基因型-1a的患者(13例)，而基因型-1b的患者(7例)则不用利巴韦林。90%的SVR-12被报道在这个研究中，其中4例发生了与治疗无关的严重不良事件。比较常见的是，有9例患者发生了因利巴韦林阻断作用引起的贫血，并且有4例患者并未采用血液置换，仅接受了EPO治疗。PrOD方案无需调整剂量，但是需要在基因型-1a的透析患者中使用利巴韦林，尤其是这些有基线贫血的患者，可能是造成使用这一方案的挑战。

(二)Grazoprevir/elbasvir C-SURFER试验是最大的试验，有224例HCV的透析群。这个群体包括20%的有治疗经验患者和6%的代偿性肝硬化。固定Grazoprevir/Elbasvir的剂量治疗HCV基因型-1的患者12周，结果是安全有效的，并可导致99%的SVR率。这个研究还报告了高耐受性和低不良事件的发生率。这个方案无利巴韦林，是目前唯一批准用于严重CKD/HD人群HCV的治疗方案。

因此，这个方案显示，大多数严重CKD患者的HCV可以被目前批准的DAAs成功治愈。

三、在肾移植候选人中的HCV治疗时机

尽管有一些优点，但在肾移植候选人中根除HCV的实际缺点是延长了他们的等待时间。目前有一个被大多数美国移植中心采用的方案，目的是减少HCV阳性的肾移植候选人的等待时间，这个方案是为他们提供来自于HCV阳性供者的同种异体移植。它不仅通过扩大供者的标准来增加器官的利用率，还提高了死亡审查移植的存活率。因此，它可能延迟HCV的治疗直到肾移植术后。在肾移植接受者的经验中，也证实了以Sofosbuvir为基础治疗方案的安全性和耐受性。近期有两个独立案例报道了在肾移植接受者中100%的SVR，这些患者接受的是12周或24周的以Sofosbuvir为基础的治疗方案。Sofosbuvir的剂量在肾移植术后不用减少，并且DAAs也因副作用的减少而被良好的耐受。所以，接受HCV阳性供者的移植物，可以大大降低感染HCV的肾移植候选人的等待时间，并提供了一个延迟抗病毒治疗直到肾移植术后的理论基础。

然而，在透析人群中的HCV治疗，在某些情况可能是有益的：1)不合格的移植者，HCV的治愈可显著降低全因死亡率；2)那些可以接受活体肾移植者，治愈HCV可导致更好的移植和治疗效果；3)晚期肝纤维化(F3-F4)、有很好的代偿性肝病，同时在等待肝移植者，HCV的治愈可以让这些患者中的大多数患者有避免需要肝移植的可能；4)不能接受HCV阳性供者器官的肾移植候选人。

总之，CKD患者的HCV获得有效的口服药物治疗后，会增加一些后期的挑战。维持性血液透析的患者将继续拥有3年内死亡率较普通人群高50%的风险，反应在高心血管事件和其他疾病上。这些患者的HCV治疗方案，可为这些患者适当的延长生存时间与肾移植的机会。尽管存在一些问题，但我们现在终于拥有安全、有效的DAAs全口服方案，这将能够减少肾病患者中HCV相关并发症的负担。

[1] Nazario HE, Ndungu M, Modi AA. Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1- patients with End-Stage Renal Disease on hemodialysis or GFR <30mL/min. Liver Int,2016,36:798-801.

[2] Singh T, Guirguis J, Anthony S, et al. Sofosbuvir based treatment is safe and effective in patients with chronic hepatitis C infection and end-stage renal disease: a case series. Liver Int,2016, 36:802-806.

[3] Desnoyer A, Pospai D, Le MP, et al.Sofosbuvir-containing regimen for HCV infection in hemodialysis patients:400 mg daily or only on the day of hemodialysis. J Hepatol,2016,65:40-47.

[4] Wanchoo R, Thakkar J, Schwartz D, et al. Harvoni (Ledipasvir With Sofosbuvir)-induced renal injury. Am J Gastroenterol,2016,111:148-149.

[5] Welker MW, Luhne S, Lange CM, et al. Lactic acidosis in patients with hepatitis C virus cirrhosis and combined ribavirin/sofosbuvir treatment. J Hepatol,2016,64:790-799.

(本文编辑：张苗)

200250 上海 解放军第八五医院肾内科

2016-10-10)