核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎患者肾功能影响的研究

李微霞 李强 凌云 陈冲 黄玉仙 陈良



·综 述·

核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎患者肾功能影响的研究

李微霞 李强 凌云 陈冲 黄玉仙 陈良

核苷(酸)类似物(NAs)是目前慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒主要药物之一，但由于NAs不能完全清除肝细胞内的cccDNA，所以需要长期维持治疗。长期治疗后会出现不同的副作用，其中对肾功能的影响尤为引起关注。本文就近年来国内外在各类NAs治疗慢性乙型肝炎患者对肾功能的影响作一概述。

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异较大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染相关疾病[1, 2]。全球肝硬化和肝细胞癌(HCC)患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%[3]。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%[4]。因此，抗病毒治疗对防治HBV相关疾病，乙肝后肝硬化和HCC显得尤为重要。目前，针对HBV抗病毒治疗，5种核苷(酸)类药物证实有效，其中核苷类似物包括拉米夫定(LAM )、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT )，核苷酸类似物包括替诺福韦(TDF)和阿德福韦酯(ADV )[5]。研究显示NAs多数以药物原型通过肾脏清除，此类药物可能造成肾功能损伤[6]。因此，本文对NAs对于CHB患者肾功能的影响进行研究，希望可以为临床应用NAs治疗CHB，尤其是针对有基础肾功能下降、合并高血压、糖尿病、肝硬化等的CHB患者的治疗提供参考。

一、慢性肾功能水平的评估标志物

在临床实践中，血清肌酐水平往往作为一个单独的指标来检测患者肾功能损伤，然而血清肌酐水平易受到年龄、性别、种族和体型等的影响，因此不能十分准确地判断肾功能的变化。GFR(GFR)是体现肾小球滤过功能的金标准，但临床检测和应用受限。2003年起美国肾病指南已经推荐使用Cockcroft—Gault公式计算肾小球滤过率(eGFR)来取代以往的血清肌酐，作为判断肾功能改变的观察指标[7]。另外MDRD(Modification of Diet in Renal DiseaseStudy)公式、CKD - EPI公式目前也被广泛用于对eGFR的评估[8]。eGFR的单位为mL/min/1.73 m2。

Cockcrofl-Gault(CG)公式

eGFR=[140-年龄(岁)]×体重(kg)/血清肌酐(mg/dL)×72×0.85(如果为女性)

MDRD公式

eGFR=175×血肌酐(mg/dL)-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742 (如果为女性)

CKD-EPI公式

肌酐≤0.7 mg/dL女性,eGFR=144×(肌酐/0.7)-0.329×(0.993)年龄

肌酐>0.7 mg/dL女性,eGFR=144×(肌酐/0.7)-1.209×(0.993)年龄

肌酐≤0.9 mg/dL男性,eGFR=141×(肌酐/0.9)-0.411×(0.993)年龄

肌酐>0.9 mg/dL男性,eGFR=141×(肌酐/0.9)-1.209×(0.993)年龄

二、慢性HBV感染合并肾功能不全的流行病学

一项多中心的研究显示，我国慢性肾功能不全患病率在10.8%，相当于1.195亿人发生慢性肾脏疾病(CKD)，CKD常见危险因素包括：高血压病、糖尿病、高龄、肾毒性药物等[9]。由于免疫复合物的沉积，CHB和CKD之间存在密切联系[5]。来自欧洲的一项研究显示，未接受抗病毒治疗的CHB患者中约19%的患者eGFR水平小于80 mL/min[10]。德国人的一项队列研究显示有33.3%的CHB患者在接受抗病毒药物治疗之前GFR水平在CKD2级[11]。相似地，一项290例亚洲CHB患者的队列研究发现35%～45%的患者在接受抗病毒治疗前GFR水平在CKD2级[12]。Chen等[13]在台湾地区一项长达13年的大型队列研究显示，HBV感染能够增加CKD的发生风险，尤其对于年轻男性而言。由此可见，相当一部分CHB患者在接受抗病毒治疗前已存在慢性肾功能不全，所以NAs类抗病毒药物的长期应用关注其对于患者肾功能的影响显得尤为重要。

三、NAs类药物影响肾功能的机制研究

多项研究显示由于ADV和TDF主要以原形的形式通过尿液排除，ADV 和TDF 肾毒性机制与其致肾小管上皮细胞线粒体损伤、肾小管相关转运蛋白改变、药物在近曲小管内聚集有关[14, 15]。

多项研究结果均显示替比夫定能有效改善CHB患者肾功能，但是其目前的机制仍尚不明确。Chan等[16]认为替比夫定可以加速血液流动，从而提高肾小管的功能。Liang等[17]认为LdT能够降低血清血管紧张素转化酶水平，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，该系统主要调节血管的收缩性，肾的血容量。随着对替比夫定研究的深入，替比夫定改善肾功能更明确的机制有待进一步被发现。

四、各类NAs药物对肾功能的影响

NAs类药物对于抑制病毒复制、延缓疾病进展及改善肝功能具有明确的疗效。由于需要长期应用，不同NAs对于患者肾功能的影响目前已成研究热点。研究发现不同NAs 对肾脏的影响有差异，如ADV 相关肾损伤发生率明显高于TDF[18]。

(一)NAs单药治疗对于肾功能的影响 Tsai等[19]对587例应用TDF、LdT、ETV的CHB初治患者eGFR进行研究，平均17个月后TDF组(n=170)eGFR显著下降(92.2降至85.6 mL/min/1.73 m2,P<0.001)，LdT组(n=184)在平均32个月后eGFR显著上升(86.1升至95 mL/min/1.73 m2,P<0.001)，而 ETV 组(n=233) 在平均44个月后eGFR无明显变化。多因素分析显示：既往肾功能不全(P=0.003)、TDF(P=0.007)和利尿剂治疗(P=0.001)为肾功能下降的独立预测因素。Qi等[20]一项前瞻性研究显示，与eGFR上升超过20%独立预测因素为患者年龄(HR(hazard ratio)：0.9530，P=0.036)，基线时eGFR的水平(HR：0.9694，P=0.015)以及服用替比夫定(HR：4.986，P=0.003)。与eGFR下降超过20%独立预测因素为患者年龄(HR：1.0558，P=0.034)，性别(HR：0.2045，P=0.016)，基线时BMI(HR：0.6743，P=0.003)，基线时eGFR的水平(HR：1.0604，P<0.0001)，以及服用阿德福韦酯(HR:14.496，P<0.0001)。

Wang等[21]对替诺福韦的研究显示，初治和经治总体eGFR从基线至6个月(96降至91.3 mL/min/1.73 m2，P<0.001)、6个月至12个月(91.3降至88.8mL/min/1.73m2，P=0.014)下降显著，而12个月至24个月(88.8降至88.3 mL/min/1.73 m2，P=0.70)、24个月至36个月(88.3升至88.4 mL/min/1.73 m2，P=0.43)下降并不显著。Shin等[22]运用CKD - EPI公式对4178例CHB患者的平均eGFR进行研究，在LAM、ADV、ETV、TDF组平均eGFR分别分别下降-1.0、-0.8、-1.2、-0.5 mL/min/1.73 m2/y，而在LdT、克来夫定组分别增长3.9和1.5 mL/min/1.73 m2/y。同时研究还表明慢性肾功能疾病快速进展与高血压病、糖尿病、肝肾移植、应用醛固酮受体拮抗剂、利尿剂有关(P≤0.001)。 Lee等[23]运用简化MDRD公式对116例替比夫定和恩替卡韦抗病毒的慢乙肝患者平均eGFR研究显示，LdT由基线至18月后eGFR由89.9上升至 94.7 mL/min/1.73 m2，ETV则由基线89.1下降至84.6 mL/min/1.73 m2， 增长幅度为7.6%对-4.1%(P<0.001)。尤其对于肾功能失代偿患者eGFR 增长LdT与 ETV 比较为13.4%对-0.6%(P<0.001)，LdT亚组分析肝硬化组增长较高血压、糖尿病组(8.4%对4.2%、2.5%)更具积极意义。Gane 等[24]针对应用LdT抗病毒的CHB患者进行研究显示平均eGFR水平增长8.5%。Gish等[25]对160例替诺福韦(n=80)和恩替卡韦(n=80)抗病毒的CHB队列研究显示，恩替卡韦组有更多的患者SCr 增加大于2.5 mg/dL(1对6，P=0.053)；然而，替诺福韦组有更多新增eGFR<60 mL/min(15对6，P=0.022)患者；二者在肾功能eGFR下降≥20%方面无差异(20对24，P=0.58)。多因素分析显示：与SCr增高相关的重要因素为器官移植(OR=6.740；95%CI1.799～28.25；P=0.005)和既往有肾功能不全(OR=10.960；95%CI2.419～48.850；P=0.002)。

(二)NAs联合治疗对于肾功能的影响 应用NAs治疗慢性乙型肝炎，强调首选强效、高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。目前临床试验显示与 NAs 单药治疗相比，联合治疗在减少病毒学突破、降低耐药突变方面有一定优势。因此，联合用药方案对于患者肾功能的影响也不容小觑。

Qi等[26]对195例CHB患者研究显示，在加用LAM、LdT、ETV前，单药ADV治疗后患者,eGFR下降 20.02 mL/min, 21.26 mL/min和19.40 mL/min (P均<0.001)。联合用药24个月后，ADV联合LAM、ETV较前继续下降分别为 10.41 mL/min (P<0.001对未治疗组) 和 9.03 mL/min(P<0.001对未治疗组) ；然而ADV联合LdT组eGFR较前增长 15.99 mL/min，最终eGFR水平与未治疗组相似。多因素分析显示eGFR下降>20%的独立预测因素包括年龄(OR=1.03；95%CI1.00～1.07；P=0.047)、基线eGFR(OR=0.92；95% 0.89～0.95；P<0.001)和LAM联合ADV(OR=6.3；95%CI3.79～12.39；P=0.001)。Jiang等[27]对应用LdT联合ADV的三个亚组：肝硬化失代偿期组、年龄大于50组、eGFR水平为50～90 mL/min组随访24个月，eGFR较基线分别增加18.31,14.73和16.59 mL/min(P<0.05)。Lee等[28]进行的为期2年的观察研究显示，在CHB患者治疗中ADV联合LdT 的eGFR(+0.641 mL/min/m,P<0.001)比单独应用 ADV, ETV 或者其他以ADV为基础的联合治疗能明显提高，对于基础肾功能失代偿期患者尤其能够获益。

五、问题与展望

第一，我们注意到，以上研究多为对患者eGFR 水平变化的回顾性分析，在入组、研究设计、数据收集及统计分析时可能存在偏倚，影响研究结果的准确性。第二，目前的临床研究大多未将初治与经治组CHB患者分开进行研究，导致基线eGFR水平一定程度受到影响。第三，替比夫定对于肾功能的影响具有积极意义，但目前其具体机制尚不清楚，需要进一步研究其改善eGFR的作用机制。第四，本研究仅选择NAs类药物应用后对CHB患者肾功能的影响进行研究，现实应用中由于病毒应答不佳及耐药情况出现，需要综合考虑NAs药物对肾功能的影响及药物抗病毒疗效、耐药发生率等方面综合考虑选择抗病毒药物。第五，目前研究集中于单药之间和联合用药之间的比较，尚无联合治疗和单药的比较，如LdT联合ADV与ETV之间的比较，具有较强的现实意义。另外，出现CKD2期更改治疗为LdT后，eGFR上升的幅度和水平、是否增加耐药风险需要进一步研究和数据的积累。目前，我国各地发展水平有所差异，对于经济欠发达地区有效选择肾功能损害小、耐药发生率低的NAs药物至关重要。所以，NAs药物的研究仍然任重而道远。

[ 1 ] EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012. 1: 167-185.

[ 2 ] Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine, 2012,12:2212-2219.

[ 3 ] Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2012,9859:2095-2128.

[ 4 ] Wang FS, Fan JG, Zhang Z, et al. The global burden of liver disease: the major impact of China. Hepatology, 2014,6:2099-2108.

[ 5 ] Wu X, Cai S, Li Z, et al. Potential effects of telbivudine and entecavir on renal function: a systematic review and meta-analysis. Virol J, 2016,1:64.

[ 6 ] Gara N, Zhao X, Collins MT, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther, 2012,11:1317-1325.

[ 7 ] Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.Ann Intern Med, 2003,2:137-147.

[ 8 ] Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Clin Chem, 2007,4:766-772.

[ 9 ] Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet, 2012,9818:815-822.

[10] Stanifer JW, Muiru A, Jafar TH, et al. Chronic kidney disease in low- and middle-income countries. Nephrol Dial Transplant, 2016,6:868-874.

[11] Mauss S, Berger F, Filmann N, et al. Effect of HBV polymerase inhibitors on renal function in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol, 2011,6:1235-1240.

[12] Ha NB, Ha NB, Garcia RT, et al. Renal dysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil. Hepatology, 2009,3:727-734.

[13] Chen Y, Su Y, Li C, et al. 13-year nationwide cohort study of chronic kidney disease risk among treatment-naïve patients with chronic hepatitis B in Taiwan. BMC Nephrol, 2015, 16：110.

[14] Piratvisuth T, Komolmit P, Tanwandee T, et al. 52-week efficacy and safety of telbivudine with conditional tenofovir intensification at week 24 in HBeAg-positive chronic hepatitis B. PLoS One, 2013,2:e54279.

[15] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2003,9:800-807.

[16] Chan HL, Chen YC, Gane EJ, et al. Randomized clinical trial: efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-naive patients with HBV-related decompensated cirrhosis. J Viral Hepat, 2012,10:732-743.

[17] Liang KH, Chen YC, Hsu CW, et al. Decrease of serum Angiotensin converting enzyme levels upon telbivudine treatment for chronic hepatitis B virus infection and negative correlations between the enzyme levels and estimated glumerular filtration rates. Hepat Mon, 2014,1:e15074.

[18] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2008,23:2442-2455.

[19] Tsai MC, Chen CH, Tseng PL, et al. Comparison of renal safety and efficacy of telbivudine, entecavir and tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients: real world experience. Clin Microbiol Infect, 2016,1:91-95.

[20] Qi X, Wang JY, Mao RC, et al. Impact of nucleos(t)ide analogues on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B: a prospective cohort study in China. J Viral Hepat, 2015,1:46-54.

[21] Wang H, Hung C, Lee C, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir in nucleos(t)ide analog-naïve and-experienced chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol, 2016，31: 1307-1314.

[22] Shin JH, Kwon HJ, Jang HR, et al. Risk factors for renal functional decline in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents. Medicine (Baltimore), 2016,95:e2400.

[23] Lee S, Park JY, Song K, et al. Comparison of the effects of telbivudine and entecavir treatment on estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B. GutLiver, 2015,6:776.

[24] Gane EJ, Deray G, Liaw Y, et al. Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2014,1:138-146.

[25] Gish RG, Clark MD, Kane SD, et al. Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012,8:941-946, e68.

[26] Qi X, Wang J, Chen L, et al. Impact of nucleos(t)ide analogue combination therapy on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B. Medicine (Baltimore), 2015,15:e646.

[27] Jiang L, Hu S, He M, et al. Estimated glomerular filtration rate increases in chronic hepatitis B patients treated with telbivudine monotherapy and combination treatment. Hepat Mon, 2016,16:e32528.

[28] Lee M, Oh S, Lee HJ, et al. Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovir-based combination therapy. J Viral Hepat, 2014,12:873-881.

(本文编辑：张苗)

上海市市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12015129)；重要病原生物与传染病转化医学研究协同创新平台，卫生行业科研专项经费项目(201302010)

201508 上海 复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科

陈良，Email:chenliang@shaphc.org

2016-07-01)