酪氨酸激酶抑制剂皮肤毒性研究及护理进展

杨丹丹，张瑞涛



酪氨酸激酶抑制剂皮肤毒性研究及护理进展

杨丹丹，张瑞涛

酪氨酸激酶抑制剂是一类新型多靶点抗肿瘤药物，对于肾细胞癌、肝细胞癌及胃肠间质肿瘤均有较好疗效，但是药物相关的毒性反应特别是手、足皮肤反应限制了药物的临床应用。现从酪氨酸激酶抑制剂的手、足皮肤反应临床特征、发生机制、临床治疗及护理等方面进行综述，以便深入认识抗肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的不良反应，提高疗效。

酪氨酸激酶抑制剂；皮肤毒性；手、足皮肤反应；索拉非尼；临床治疗；护理

近年来，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效[1]。但在使用过程中，人们陆续发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性，特别是皮肤毒性反应最为常见，影响病人的生活质量，严重者甚至中止治疗，极大地降低了药物的疗效和病人的预后[2]。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副反应，提高病人治疗的耐受性，改善病人的生存质量[3]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是一类新型多靶点抗肿瘤药物，目前应用较广泛的包括索拉非尼、舒尼替尼等[4]。其中索拉非尼在2005年已被美国食品与药品监督管理局(FDA) 批准用于晚期肾癌的治疗。临床研究结果表明：TKIs对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应[5]。临床试验结果显示:多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发新的发展方向[6]。但与此同时，与TKIs相关的药物毒性反应限制了TKIs 的临床应用，如索拉非尼最常见的不良反应包括手、足皮肤反应(hand -foot skin reaction，HFSR)、脱发等[7]。因此，针对TKIs 所致皮肤反应的治疗及护理对于改善肿瘤病人生活质量具有重要意义。本文将对TKIs 皮肤反应的临床特征及发生机制、治疗及护理等方面的新进展予以综述。

1　TKIs的手、足皮肤反应临床特征

TKIs 同时抑制RAF激酶、血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β等激酶活性，通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等发挥其抗肿瘤作用[8]。由于作用靶点增多，TKIs 不良反应往往也较单一靶点的分子靶向药物有所增加，有的药物还存在特有的毒性，在临床实践中不少病人因无法耐受相关毒性而停药。皮肤反应是TKIs 治疗后最常见的毒性反应，其中手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱最常见[9]。索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹/脱屑以及HFSR。TKIs 所致的手、足综合征与传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星等引起的手、足综合征不同，呈现过度角质化的特征，而且呈剂量依赖性，可能与此类药物的直接毒性有关。有文献报道，当索拉非尼的用药剂量为400 mg每日2次时，约有15%的病人出现2级～3级HFSR；用药剂量为600 mg 每日2次时，HFSR则成为剂量限制性毒性反应，发生频率和严重程度均有所增加[10]。大部分病人在接受索拉非尼治疗后的第2周～第4周出现HFSR，在用药2周～3周时最为严重；当剂量降低至400 mg每日1次后，HFSR可在短时间内缓解消失；不过随着治疗时间的延长，HFSR的发生率随之降低，症状逐渐减轻[11]。

2　TKIs手、足皮肤反应的临床治疗及护理

2.1手、足皮肤反应的评估Anderson等[12]于2015年编制了1份用于评价肿瘤病人用药后手、足皮肤反应和生活质量(HF-QOL)的病人报告问卷，用来衡量HFSR症状与癌症治疗药物及其日常活动影响之间的关联。HF-QOL问卷的有效性和可靠性通过卡培他滨与索拉非尼/安慰剂用于223例局部晚期/转移性乳腺癌病人治疗的随机试验进行测试。包括病人情况严重程度的评级、癌症治疗功能评价系统(FACT-B)和美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(NCI-CTCAE)3.0版本中手、足皮肤反应等级。HF-QOL心理属性测试包括结构效度、内在一致性、建构效度、区分效度和响应能力。最后，估计最小的临床重要差异性(MCID)。HF-QOL问卷包括20项症状量表和18项日常活动量表。每个量表显示较好的剂量属性以及NCI-CTCAE等级和病人等级情况严重程度之间的辨识度。

2.2手、足皮肤反应的分级与临床治疗手、足皮肤反应按照不同分级给予相应的临床治疗，1级手、足皮肤反应，可继续用药，并进行局部治疗或症状缓解治疗，可以考虑使用去角质化的药物如20%～40%尿素或6%水杨酸等。2级手、足皮肤反应，如果首次出现，其处理同1级，若在1周内症状反复出现2次或3次，应中断治疗，出现皮肤疼痛的时候，可以考虑使用外用局部麻醉药物，待毒性症状缓解后将剂量减为每日或隔日1次；3级毒性反应一旦出现，须暂停TKIs治疗直至症状缓解，再予减量治疗(索拉非尼400 mg，每日或隔日1次；舒尼替尼以12.5 mg为梯度单位减少剂量)，如复发超过2次者，须停止治疗。

2.3护理对于手、足皮肤毒性反应不管是轻微还是严重，所有病人均应及时由皮肤科医师进行检查评估，以便在第一时间采取有针对性的治疗及护理措施，并给予支持治疗，包括：佩戴一定厚度的手套及棉袜，同时避免狭窄鞋靴和过度摩擦；避免皮肤过冷过热、受压，并尽可能避免受到摩擦或给予预防性的足疗；对于症状较为明显的部位，可以适当进行冷敷处理，通过冷敷达到末梢血管收缩效果，可以在一定程度上减轻病人的疼痛症状[13]。TKIs治疗的前2周最易发生HFSR，应嘱病人休息，避免外伤，按时复查并对病人进行健康宣教。可依照病人病情发展状况采取相应的药物护理措施，如芦荟乳膏、润肤剂以及尿素软膏等对于维持皮肤完整性效果十分显著，可使用维生素B6、糖皮质激素以及维生素E等具有全身治疗效果的药物，这些药物的治疗效果已经得到临床研究证实[14]。如果病人症状属于1级手、足毒性反应，可使用20%～40%的尿素或者6%的水杨酸，并进行为期2周～4周的随访，可在医生的指导下使用抗真菌及抗生素类药物。对严重的2级以上的手、足皮肤反应病人，应考虑使用糖皮质激素如0.05%氯氟美松油膏，或者局部麻醉类镇痛药物如2%利多卡因、可待因等。在病人红斑、水疱等症状消失之后，要及时进行抗角质化处理，选用40%尿素软膏、5%氟尿嘧啶软膏或者是0.1%他佐罗丁软膏等。同时相关研究指出：HFSR可能是药物经汗液输送至表皮导致，因此通过对排汗进行适当控制可以达到有效抑制不良反应的目的[15]。

3　小结

TKIs虽可以取得一定治疗效果，但与此同时会导致手、足皮肤等毒性反应，给病人的生理及心理造成严重影响，给临床治疗效果造成一定影响，因此深入分析TKIs所致手、足皮肤反应的预防、治疗及护理对于延长肿瘤病人生存期、改善生活质量具有具有重要的现实意义。

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(本文编辑张建华)

Nursing progress and research on skin toxicity of tyrosine kinase inhibitors

Yang Dandan,Zhang Ruitao

(The Second People’s Hospital of Yichang，Hubei 443002 China)

国家自然科学基金资助项目，编号：81202565。

杨丹丹，主管护师，研究生在读，单位：443002，宜昌市第二人民医院；张瑞涛(通讯作者)，单位：443002，三峡大学医学院。

R473.73

Adoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.29.007

1009-6493(2016)10B-3604-02

2016-03-08；

2016-09-10)

引用信息杨丹丹，张瑞涛.酪氨酸激酶抑制剂皮肤毒性研究及护理进展[J].护理研究,2016,30(10B):3604-3605.